中国区PI蒋立新解析FOURIER研究：将LDL-C降至婴幼儿水平可改善患者预后，且不增加脑出血和糖尿病等风险

日前，FOURIER研究中国区PI、国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院蒋立新、王斌撰文，介绍了该项研究的主要结果，提出了他汀时代循证医学尚未解决的主要问题，并分析了本项研究结果对我国临床实践的重要意义。

FOURIER研究^[1,2]是一项随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验，旨在评价在优化他汀治疗的基础上加用PCSK9抑制剂evolocumab能否进一步降低心血管事件风险。共有来自49个国家，多达27,564名既往有心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病的高危心血管病患者随机入选，其中包括1,021例中国患者。

该项研究结果显示，在优化使用他汀的基础上，每两周或每月皮下注射一次evolocumab 140 mg或420 mg，平均随访2.2年，相比于对照组，LDL-C从2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，降低59%；Non-HDL-C降低51%；Lp(a)降低27%；ApoB降低46%；TC降低36%；TG降低16%；HDL-C升高8%和ApoA升高7%。

由心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建组成的一级复合终点降低15%，意味着每治疗74名患者即可避免1个心血管病死亡、心肌梗死或卒中。由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的关键二级终点降低20%。基线LDL-C水平最低组由治疗前的1.9 mmol/L降至0.57 mmol/L，关键二级终点下降22%，下降幅度超过基线LDL-C水平最高组（从3.3 mmol/L降至1.1 mmol/L，事件率下降17%）。  

与此同时，两组不良反应发生率均很低（2.1% vs.1.6%）且无显著差异，治疗组仅在注射部位的轻度不良反应高于对照组。更为重要的是，治疗组LDL-C降至如此低的水平并未增加出血性卒中、新发糖尿病和认知功能障碍等风险，显示了该抗体药卓越的安全性和疗效。

FOURIER研究是迄今为止在循证医学领域首次获得直接证据显示，年龄在40-85岁高危心血管病人群中，将LDL-C降至极低甚至接近婴幼儿胆固醇水平，不仅可改善预后并且安全性良好。从这个意义上说，该项研究具有划时代的历史意义，尽管该项研究由于平均随访年限较短，因此仍需要更多、更大、更长的临床试验证据积累进行进一步验证。英国广播公司（BBC）的新闻报道也将其称为是近20年调脂药物治疗领域中最重要的一项临床试验。

随着1987年美国FDA批准首个他汀类药物（洛伐他汀）上市，人类揭开了抗动脉粥样硬化治疗的新篇章，随着大量丰富循证医学证据的不断积累，临床开始广泛使用他汀，并逐渐认识降低LDL-C幅度越大、持续时间越长、疾病本底危险性越高，治疗获益幅度就越大，而与治疗前初始的血浆中胆固醇水平关系甚微^[3,4]。

然而，临床实践一直面临两个问题困扰。第一，即使采用增加他汀剂量的强化治疗策略，抑或联合使用依折麦布治疗，均无法大幅度降低血浆中LDL-C水平，因此所谓的“越低越好”的平均触底值也在1.4 mmol/L左右，低于1.0 mmol/L的样本数很少，因此将LDL-C降至极低水平的疗效和安全性结果一直未被证实。例如，PROVE IT–TIMI 22和TNT两个临床试验，强化他汀剂量组与标准剂量组相比，LDL-C水平从2.6 mmol/L降至 1.8 mmol/L。IMPROVE-IT研究是依折麦步与辛伐他汀复方片与单用辛伐他汀相比，LDL-C水平从1.8 mmol/L降至 1.4 mmol/L。第二，既往某些临床试验的小样本亚组分析结果显示，较低水平的LDL-C可能会增加出血性卒中、新发糖尿病和认知功能障碍等发生风险，为临床广泛和强化降脂治疗蒙上阴影^[4]。

而FOURIER研究中，evolocumab与他汀合用组相比于单用他汀的对照组，LDL-C水平从2.6 mmol/L降至0.78 mmol/L，基线LDL-C水平最低组经过治疗后，由1.9 mmol/L降至0.57 mmol/L，是迄今降脂治疗临床试验中LDL-C降到的最低水平，远低于之前指南中所推荐的靶目标水平，也为否定降脂治疗中的所谓“阈值”理论提供了最直接的确凿证据，在极低水平的LDL-C情况下，仍可显著改善患者预后，且不增加出血性卒中、新发糖尿病和认知功能障碍等发生风险，不额外增加肝肾功能和肌肉损伤等严重不良反应，澄清了长期困扰临床实践中对安全问题的担忧。

来自一系列在我国实施的他汀类药物的大规模临床试验中超过2万例中国患者的第一手研究数据提示，我国患者对他汀的反应与西方人存在显著种族差异，且敏感性更高，对大剂量他汀的耐受性明显低于西方患者^[5]。与此同时，尽管我国人群的平均LDL-C水平仍低于西方白种人，但在罹患了心肌梗死和卒中等高危患者中，主要心血管病事件率仍高居不下，出血性卒中的发生率还明显高于西方；我国也是糖尿病大国，人口老龄化问题日益突出；这些人口学和疾病特点，都使得FOURIER研究结果对我国的临床实践意义尤为重要。

需要强调的是，由于本项研究中我国仅入选患者一千余人，平均随访时间也较短，因此长期使用该药的安全性和疗效还需更多的自主大规模循证医学证据进行进一步验证。这类药品无论是原研还是仿制，倘若价格能在合理范围内，无疑将使更多患者受益。

参考文献：

1.      Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, et al. Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. Am Heart J 2016;173:94-101.

2.      Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017.

3.      Ballantyne CM. Clinical Lipidology:A Companion to Braunwald’S Heart Disease[M].Huston: Saunders/Elsevier, 2009. .

4.      Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators., Mihaylova B, Emberson J, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581-90.

5.      霍西茜, 蒋立新. 他汀类药物的国人临床研究与临床实践. 中华内科杂志 2017, 56: 8-15.

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