极高危ASCVD患者的新希望：PCSK9抑制剂依洛尤单抗

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是指一系列因动脉管壁增厚变硬，失去弹性和动脉血管内膜下粥样斑块形成或破裂，管腔狭窄或闭塞导致的缺血性或内皮功能障碍-炎症性的疾病，包括冠心病、缺血性脑卒中、外周动脉疾病等，尤其以冠心病和缺血性脑卒中最为严重。

心血管疾病是中国人群首要死亡原因，占比高达43%，高于所有癌症死亡的总和（23%），且ASCVD患病率和死亡率持续上升。

与1990年相比，2015年冠心病患病率增长1.14倍（663.10/10万到1416.36/10万），缺血性脑卒中患病率增长0.47倍（353.18/10万到519.88/10万）；冠心病死亡率增长1.02倍（52.24/10万到105.62/10万），缺血性脑卒中死亡率增长0.6倍（34.32/10万到55.08/10万）。

ASCVD患者的主要威胁是发生心血管事件，首次发作心血管事件致死/致残率高，幸存者易复发心血管事件，复发后死亡率进一步升高，严重影响患者生命质量，同时也给全社会带来沉重的直接和间接经济负担。

《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》指出，临床上应根据个体ASCVD危险程度，决定是否启动药物降脂治疗，并将降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平作为防控ASCVD风险的首要干预靶点。

荟萃分析表明每降低1 mmol/L的LDL-C水平可减少21%的血管事件风险。

DYSIS中国亚组研究纳入中国患者22,369例，接受他汀类药物方案治疗至少3个月，中国极高危血脂异常患者LDL-C水平达标率仅为23.9%。

REALITY-China调查了中国12,040例门诊患者，评估其LDL-C达标率，高危、极高危患者接受降脂治疗的比例为42.1%、46.5%，中国高危、极高危血脂异常患者LDL-C水平达标率低至20%左右。

现有的药物治疗难以使极高危患者LDL-C降低至目标值，未满足临床需求巨大。极高危ASCVD患者亟需更为有效和安全的强效降脂药，以降低心血管事件风险。

创新价值

前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型(PCSK9)抑制剂通过靶向结合PCSK9，减少低密度脂蛋白受体降解，加强低密度脂蛋白受体表达，增加LDL-C的清除，从而降低LDL-C水平，是继他汀类药物后新一代的革命性降脂药物。

依洛尤单抗是降脂治疗领域中首个PCSK9抑制剂，于2015年先后在欧洲和美国获得批准，在中国于2018年7月获得中国国家药品监督管理总局批准上市。

目前适应证有（1）在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、脑卒中以及冠脉血运重建的风险；（2）纯合子型家族性高胆固醇血症。

临床价值

在纳入27,564例动脉粥样硬化性心血管疾病患者的长期预后研究（FOURIER)中，依洛尤单抗在他汀类药物治疗基础上进一步平均降低LDL-C水平达59%，中国人群的LDL-C水平降幅更为显著高达73.0%~78.9%，接受依洛尤单抗治疗的92.3%~98.4%患者达到指南推荐目标值(<70 mg/dL)。

依洛尤单抗可降低15%的主要心血管事件风险（包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建）；降低20%的关键次要复合终点事件风险（血管死亡、心肌梗死和脑卒中）；其中，心肌梗死发生风险降低27%，脑卒中发生风险降低21%，冠状动脉血运重建术风险降低22%。

且在高风险亚组中（2年内发生过心肌梗死、曾发生过2次及以上心肌梗死，多支血管病变的冠心病患者、ASCVD合并糖尿病患者）获益更大。

安全性而言，依洛尤单抗的安全性和耐受性良好，总体不良事件发生率在试验组和对照组之间相当。在另一项长达5年的开放性研究中，使用依洛尤单抗患者的不良事件保持稳定或下降，没有发现新增的不良事件。

经济价值

依洛尤单抗的药物经济学评估体现了在高危/极高危ASCVD人群有更好的成本效果（性价比），按照目前的价格（2018年10月，安进公司将依洛尤单抗在美国价格从$14,523/年降低60%至$5,850/年），绝大多数公开发表的研究证明了其成本效果。

Arrieta等研究表明，对于FOURIER类似ASCVD人群，按照$100,000/QALY的阈值，依洛尤单抗具有成本效果的价格为$5459/年。

Fonarow等研究表明，按照$150,000/QALY的阈值，依洛尤单抗具有成本效果的价格为$9669/年（符合美国临床实践的ASCVD人群，LDL-C≥70 mg/dL）或$6780/年（FOURIER人群，LDL-C≥70 mg/dL）。

Toth等研究表明，对于高危/极高危ASCVD患者且LDL-C≥70 mg/dL，符合成本效果的价格为$11,990/年；对于高危/极高危ASCVD患者且LDL-C≥100 mg/dL，符合成本效果的价格为$16,856/年；阈值设定为$150,000/QALY。

Villa等研究表明，按照依洛尤单抗€4969.6/年的价格，对于患有家族性高胆固醇血症（FH）且LDL-C>100 mg/dL的患者ICER为€30,893；对于ASCVD且LDL-C>100 mg/dL的患者ICER为€45,340，意愿支付的阈值为€45,000。

Gandra等研究表明，按照依洛尤单抗$14,139/年的价格，对于杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者ICER为$75,863/QALY；ASCVD患者ICER为$141,699/QALY；ASCVD他汀类药物不耐受患者ICER为$100,309/QALY；均低于$150,000/QALY的阈值。

Kazi等研究表明，对于HeFH患者或ASCVD患者且LDL-C≥70 mg/dL，按照$150,000/QALY的阈值，依洛尤单抗具有成本效果的价格为$6810/年。

中国目前尚没有公开发表的关于依洛尤单抗的药物经济学研究。中国依洛尤单抗的单价为1298元/140 mg/支，按照140 mg/两周，折合年费用33,748元（按1298元×26计算），约$4860。

如果依洛尤单抗能进入医保目录并通过价格谈判，无疑将为极高危ASCVD患者带来福音，帮助他们通过长期有效地控制LDL-C显著降低心血管事件再发风险。

社会价值

对全社会而言，减少心血管事件及其导致的致残致死率，将显著减少社会生产力损失和相应的经济负担。据估计，中国极高危ASCVD人群若接受依洛尤单抗治疗，预计2018~2035年，可避免1,128,842例心血管事件/年，374,411例死亡/年，避免由此产生的直接医疗支出241亿元/年。

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