PCSK9抑制剂降低心血管事件，看看FOURIER到底说了啥

随着依洛尤单抗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防适应证的获批，开启了中国降脂管理的一个全新时代。今天让我们一起来回顾一下，心血管疾病领域的首个PCSK9抑制剂依洛尤单抗临床终点研究FOURIER研究的设计、有效性及安全性结果。

FOURIER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，旨在评价在优化他汀类药物治疗基础上加用依洛尤单抗能否进一步降低心血管事件风险。

来自49个国家的1,242个研究中心共27,564例（其中包括1,021例中国患者）既往患有临床明确的ASCVD（有心肌梗死、非出血性脑卒中或症状性外周动脉疾病史），且正在接受优化他汀类药物治疗但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍>70 mg/dl（1.8 mmol/L）或非高密度脂蛋白胆固醇>100 mg/dl（2.6 mmol/L）的心血管高危患者，1：1随机接受依洛尤单抗皮下注射（140 mg每2周一次或420 mg每月一次，根据患者意愿选择），或安慰剂治疗。

FOURIER研究的主要有效性终点为主要心血管事件，定义为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建组成的复合终点。关键次要有效性终点包括心血管死亡、心肌梗死或脑卒中组成的复合终点。

自2013年2月到2015年6月，共有27,564例患者被随机分配至依洛尤单抗组（13,784例）或安慰剂组（13,780例）。两组间的患者基线特征相似，患者平均年龄为63岁，24.6%的患者为女性；81.1%的患者有心肌梗死病史，19.4%的患者既往有非出血性脑卒中史，13.2%的患者有症状性外周动脉疾病。

基线时，69.3%的患者正在接受高强度他汀类药物治疗（定义按照2013 ACC/AHA血脂异常管理指南），30.4%的患者正在接受中强度他汀类药物治疗，5.2%的患者还接受了依折麦布治疗，基线中位LDL-C水平为92 mg/dl（2.4 mmol/L）。研究的中位随访持续时间为26个月（四分位距：22~30）。

研究发现，在第48周时，与安慰剂组相比，依洛尤单抗治疗组的LDL-C水平下降59%（95%CI：58~60；P<0.001），平均绝对降幅为56 mg/dl（95%CI：55~57），中位值为30 mg/dl（0.78 mmol/L）。

在有效性终点方面，依洛尤单抗显著降低了心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建组成的主要复合终点的风险达15%（风险比：0.85；95%CI：0.79~0.92；P<0.001）。同样，依洛尤单抗也显著降低了心血管死亡、心肌梗死或脑卒中组成的关键次要复合终点的风险达20%（风险比：0.80；95%CI：0.73~0.88；P<0.001）。

主要终点的风险下降幅度随时间显示出增加趋势，第1年的风险降幅为12%（95%CI：3~20），1年后降幅达到19%（95%CI：11~27）。同样对于关键次要终点，第1年的风险降幅为16%（95%CI：4~26），1年后降幅达到25%（95%CI：15~34）。

在安全性方面，总体不良事件、严重不良事件、与研究药物相关的不良事件和导致停止研究用药的不良事件发生率方面，均未发现显著的组间差异。

同样，肌肉相关事件、白内障、神经认知不良事件和出血性脑卒中的发生率两组之间也无显著性差异。注射部位反应罕见，但是在依洛尤单抗治疗中更常见（2.1%与1.6%），绝大多数反应为轻度。

经裁定的新发糖尿病病例发生率无显著的组间差异（风险比：1.05；95%CI：0.94~1.17）。过敏反应发生率也无显著的组间差异（3.1%与2.9%）。依洛尤单抗组43例患者（0.3%）产生新的结合抗体，但没有患者产生中和抗体。

总体来看，在优化他汀类药物治疗基础上，加用依洛尤单抗可以显著降低ASCVD患者LDL-C水平，从而进一步降低了心血管事件的发生风险。因为FOURIER 研究未设定LDL降低的靶目标，让我们有机会看到将LDL-C水平降至低于目前多个指南推荐的目标值以下，ASCVD患者仍能从中得到心血管获益。这也引发了关于是否设定更低的LDL靶标，甚至LDL是否越低越好的广泛关注和讨论。

参考文献：

[1]N Engl J Med, 2018, 379(22): 2097-2107.

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