学术速递 | 夏晓波教授团队在国际上首次揭示“铁死亡”与青光眼发病机制

8月8日，中南大学湘雅医院眼科中心/湖南省眼科重点实验室夏晓波教授团队在在《Nature》（《自然》）杂志子刊、细胞分子生物医学领域国际顶级期刊《Cell Death & Differentiation》（《细胞死亡与分化》，中科院一区，IF：12.067）发表原创学术论著“Pathologically high intraocular pressure disturbs normal iron homeostasis and leads to retinal ganglion cell ferroptosis in glaucoma”（病理性高眼压干扰正常铁稳态并诱导青光眼视网膜神经节细胞铁死亡）。该研究为国际首篇报道“铁死亡”与青光眼发病机制的研究。中南大学湘雅医院眼科姚飞博士为论文第一作者，夏晓波教授为论文通讯作者，中南大学湘雅医院为唯一通讯单位。

青光眼是全球首位不可逆的致盲性眼病，可累及各年龄阶段人群，临床表现为进行性的视野缺损和视神经损害，视网膜神经节细胞（RGC，视网膜唯一的中枢传入神经元）的选择性和不可逆性丢失是青光眼病理损害的基础。病理性高眼压（pathological high intraocular pressure，ph-IOP）是青光眼发病的重要特征，也是导致青光眼RGC丢失的主要因素。通过药物或手术途径降低青光眼患者的Ph-IOP是目前临床中治疗青光眼的唯一有效方法。但单纯控制ph-IOP并不能完全阻止青光眼RGCs的丢失，临床中很多青光眼患者在Ph-IOP控制至正常水平后，RGC丢失和视野损害仍在继续，其具体的原因尚不完全清楚并存有争议。

该研究中，夏晓波教授团队通过分析急性原发性闭角型青光眼（Ph-IOP损伤最典型的一类青光眼）患者外周血清铁离子含量发现：青光眼患者血清中三价铁离子含量较正常人群升高，推测铁代谢可能参与调控了ph-IOP条件下RGC的损伤过程。进一步的体外和体内研究证实ph-IOP可以在损伤早期导致细胞和视网膜内二价铁离子异常蓄积及血清中三价铁离子含量升高。NCOA4（Nuclear receptor coactivator 4）介导的FTH1（ferritin heavy polypeptide 1）降解是导致ph-IOP损伤后视网膜内铁代谢紊乱的重要原因，敲低Ncoa4的表达可抑制FTH1的降解并降低视网膜中二价铁的含量。此外，ph-IOP导致的铁代谢紊乱可以通过增加视网膜促铁死亡因子的表达（lipid peroxidation, and Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 levels）及减少抑铁死亡因子（glutathione, glutathione peroxidase 4, and Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate levels）的表达诱导RGC发生铁死亡，加重青光眼损伤。去铁酮口服后可有效通过血视网膜屏障并螯合ph-IOP损伤后视网膜内异常升高的二价铁，抑制RGCs铁死亡及保护视功能。该研究首次揭示了NCOA4-FTH1介导的铁代谢紊乱及铁死亡在青光眼RGCs损伤中的作用，证明了去铁酮靶向抑制RGC铁死亡对青光眼的治疗作用，为从铁稳态及铁死亡途径理解和治疗青光眼提供了新的研究思路。

据悉，夏晓波教授团队长期致力于青光眼、白内障、缺血性视网膜疾病等全球重要致盲性眼病的基础及临床研究，是国内外最早关注“铁死亡”与眼科疾病的团队之一。早在2015年就率先发现了铁离子螯合剂去铁胺可以减轻谷氨酸兴奋性毒性诱导的RGC损伤，并先后于2016年和2021年承担了两项“铁死亡”相关的国家自然科学基金面上项目。在眼科致盲性眼病的研究工作中积累了丰富的研究经验和独到见解。同年5月和7月，团队分别在《Frontiers in Cell and Developmental》（《细胞与发育前沿》，JCR1区，IF：6.081）和《Journal of Neuroinflammation》（《神经炎症杂志》，JCR1区，IF：9.587）发表题为“From Bench to Bed: The Current Genome Editing Therapies for Glaucoma”（从实验室到临床:青光眼的基因编辑疗法现状，何美惠博士、容蓉博士为共同第一作者，夏晓波教授，计丹教授为共同通讯作者）和题为“Spotlight on pyroptosis: role in pathogenesis and therapeutic potential of ocular diseases”（细胞焦亡在眼科疾病发病机制中的作用及治疗前景，陈美霓博士、容蓉博士为共同第一作者，夏晓波教授为通讯作者）的最新综述文章，同时在《Biomedicine & Pharmacotherapy》（《生物医学和药物治疗》，JCR1区，IF：7.419）发表题为“Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 agonist protects retinal ganglion cells in glutamate excitotoxicity retinas”（核因子红系2相关因子2激动剂保护谷氨酸兴奋毒性下的视网膜神经节细胞，安亚琼硕士为第一作者，丁乐溪副研究员、夏晓波教授为共同通讯作者）的基础原创论著。以上文章系统阐述了青光眼的基因治疗现状及发展趋势，以及细胞焦亡在眼科疾病发病机制中的作用及治疗潜力，探讨了青光眼谷氨酸兴奋性毒性模型中特丁基对苯二酚通过改善氧化应激和炎症反应保护青光眼RGC的具体作用机制，为后续青光眼及眼科相关疾病的研究奠定了理论及实践基础。

目前，夏晓波教授团队已先后主持完成各类科研课题58项（国家级27项），进站经费超过2000万元，承担国际及国内临床药物多中心研究15项；发表科研论文200余篇(SCI论文150余篇)；出版著作12部，其中主编（或参编）了《眼科学实习指导》、《眼科学》、《临床三基训练》等国家统编教材及专著12本；获省、厅级科技成果奖10项；国家授权专利12项；主持湖南省研究生重大教改课题1项、临床案例库1项、湖南省《眼科学》一流课程1门，荣获全国“宝钢优秀教师奖”。团队指导的研究生先后获得全国临床技能大奖赛特等奖1人次、全国大学生英语竞赛A类特等奖2人次、湖南省优秀博士毕业生2人次、国家奖学金20余人次等。为湘雅医院眼科及全国眼科的蓬勃发展贡献了生生力量。

夏晓波

中南大学湘雅医院

一级主任医师，二级临床教授，博士研究生导师，博士后指导老师，中南大学眼科研究所所长，湘雅医院眼科主任。

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