阜外医院周洲团队推出全球首个胸主动脉瘤/夹层遗传变异全自动解读系统

胸主动脉瘤/夹层（TAAD）是一类起病隐蔽、危害极大的疾病，在发生灾难性的主动脉夹层或破裂之前往往难以被发现。据估，约95%的胸主动脉瘤患者无症状。而当夹层或破裂突然发生时，约22%的患者在到达医院前死亡。因此，及早发现和诊断TAAD对疾病监测和手术管理至关重要。基因检测可帮助实现早期诊断，还有助于高危家属识别以及生殖指导。

在基因检测中，变异解读最为关键且最具挑战。2015年，美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）和分子病理学协会（AMP）颁布了变异分类标准和指南以推动解读标准化。然而，由于研究人员对ACMG/AMP标准的主观理解以及从文献和数据库中获取信息的能力不同，解读一致性仍不理想。

近日，中国医学科学院阜外医院周洲教授课题组在Genetics in Medicine发表了题为“HTAADVar: Aggregation and fully automated clinical interpretation of genetic variants in heritable thoracic aortic aneurysm and dissection”的遗传变异全自动解读系统，旨在提高TAAD基因检测的可靠性和解读效率（系统链接：http://htaadvar.fwgenetics.org）。

此系统不仅将极大促进TAAD基因检测在国内的广泛应用及标准化解读，为TAAD患者和家庭带来切实的帮助，其框架也可扩展到其他病种，推动分子诊断领域的发展。

系统框架

HTAADVar由自建TAAD遗传变异数据库和解读程序两部分组成（图1）。

与当前广泛使用的疾病数据库相比，自建数据库整合了697篇已发表文献和790名自产患者数据，纳入了为数最多的TAAD基因变异，共4373个。每个数据源都经过人工审阅和校正，以确保高水平的数据质量。

值得注意的是，研究者对变异解读的关键证据进行了人工整理和标准化，如变异的杂合度、遗传方式、携带者表型、家族史、家系共分离和功能学实验等，且对纳入变异进行了更为详尽的功能注释，为TAAD变异解读提供了可靠的证据资源。

在此基础上，研究者开发出一套自动化变异解读程序，用户只需提供变异，就可以轻松获得其致病性分类及每项ACMG/AMP标准的判读结果和依据。

 图1 HTAADVar框架

系统性能

相较于InterVar和CardioClassifier两种半自动化解读工具，HTAADVar不仅操作简单，不依赖于用户证据的输入，且性能表现优异，敏感性和特异性均提高数倍，分别达到92.64%和70.83%（图2）。

基于临床真实病例，HTAADVar检出可能致病/致病变异的比例为42.03%，此比例与人工解读和以往报道吻合，证明HTAADVar可较好地用于TAAD临床分子诊断中。

此外，与人工解读相比，HTAADVar极大地提高了解读效率，假设解读100个变异，其中36个是不在自建数据库中的全新变异，HTAADVar大约需要13秒；如100个都是全新变异，则需35秒。

图2 HTAADVar与InterVar和CardioClassifier的性能比较系统访问

HTAADVar提供了开放友好的网页界面（http://htaadvar.fwgenetics.org）以便于用户访问自建数据库并快速解读目标变异（图3）。

在线版具有强大的浏览、搜索和变异解读功能。用户可以通过基因页面、变异页面和文献页面从不同角度浏览数据库信息，也可通过搜索模块对“基因”、“变异”和“文献”进行查询，获取目标信息。

变异解读页面则为用户提供了一个交互式界面，用户可实现单变异解读或批量解读，完成后可通过网页查看解读结果或下载结果文件。

同时，研究者也提供了本地版HTAADVar，可用于更大的解读任务，本地版支持用户自定义参数进行解读，更增加了其灵活性。

图3 HTAADVar用户界面结构图

主动脉夹层发病急骤，病情凶险，后果严重，堪称血管上的“炸弹”。国家心血管病专家委员会血管外科专业委员会曾发布《遗传性胸主动脉瘤/夹层基因检测及临床诊疗专家共识》。

共识建议，如果诊断为胸主动脉瘤（≥45 mm）或夹层，若诊断年龄<50岁，或50~60岁不合并高血压；有家族史或表现为综合征，建议进行基因检测。如果强烈怀疑马凡综合征患者，建议进行FBN1测序。

来源：

[1] Zhou WZ, Zhang Y, Zhu G, Shen H, Zeng Q, Chen Q, Li W, Luo M, Shu C, Yang H, Zhou Z. HTAADVar: Aggregation and fully automated clinical interpretation of genetic variants in heritable thoracic aortic aneurysm and dissection. Genet Med. 2022 Oct 3:S1098-3600(22)00914-5. doi: 10.1016/j.gim.2022.08.024.

[2]国家心血管病专家委员会血管外科专业委员会. 遗传性胸主动脉瘤/夹层基因检测及临床诊疗专家共识. 中国循环杂志, 2019, 34: 319-325.DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2019.04.003【长按或扫描二维码可见原文】

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