王建祥教授：百舸争流，CD19 CAR-T赫基仑赛在r/r ALL中蓄势待发

Q：ALL是较为常见的急性白血病之一，您作为2021版《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南》的通信作者，能否请您谈谈ALL的治疗现状和未被满足的临床需求？

王建祥教授：

众所周知，ALL是一种常见的血液系统恶性疾病，可发生于各个年龄段，儿童时期是其中一个高发年龄段，从儿童、青少年期、成年到老年，ALL的发病率逐渐上升。

目前成人ALL的主要治疗措施为化疗和造血干细胞移植，费城染色体阳性（Ph+）ALL患者还可联合靶向药物治疗。总体疗效而言，儿童ALL的治疗效果较好，青少年至成年ALL的疗效随年龄的增加而逐步减低，主要表现为生存差，40岁以上ALL患者5年OS率不足20%，因此需要新的药物、技术及治疗策略来解决成人ALL疗效差和生存率低的难题，目前研究较多的是细胞免疫治疗。

Q：CAR-T细胞疗法的快速发展，在一定程度上提高了成人ALL的疗效。您作为首个中国自主知识产权靶向CD19 CAR-T药物赫基仑赛注射液（CNCT19）的主要研究者，能否请您谈谈该药在ALL治疗的优势如何？

王建祥教授：

国内外研究者经过多年研究发现，CAR-T细胞有其独特结构，包括识别结构即“导航”，一个单克隆抗体的单链与一个T细胞激活单元，该结构可将修饰的T细胞导航至白血病细胞并引爆“炮弹”，从而杀灭白血病细胞。

目前靶向CD19的CAR-T疗法已在国际上获批，在国内处于研发过程中。合源生物研发的靶向CD19 CAR-T药物赫基仑赛，是首个具有中国自主知识产权、抗体+T细胞激活序列4-1BB分子的独特结构的CAR-T细胞产品，临床前的体内外试验均证实其可有效地靶向性杀伤B-ALL肿瘤细胞，在治疗r/r B-ALL患者的IIT研究中显示出初步疗效。基于此合源生物发起了多项注册性临床试验，在I/II期临床试验中，赫基仑赛不仅显示出令人鼓舞的疗效，而且在安全性方面较同类产品有一定的优势，无5级CRS和ICANS事件发生，3-4级CRS和ICANS的发生率较低。

* IIT，研究者发起的临床研究；CRS，细胞因子释放综合征；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征

Q：基于赫基仑赛的创新之处，您认为该靶向CD19 CAR-T药物可为患者带来怎样的获益？您对于赫基仑赛在临床的应用有何期待？

王建祥教授：

为验证靶向CD19 CAR-T疗法的疗效，本人作为主要研究者，发起了一项赫基仑赛治疗成人r/r B-ALL的IIT临床研究。该研究共纳入2017年7月至2020年9月期间接受赫基仑赛细胞治疗的30例成人B-ALL患者，评估了27例患者3个月内的有效性。

研究结果显示，15例骨髓复发难治患者（其中11例难治）中14例获得CR/CRi，ORR达93.3%，其中CR率为80.0%，92.9%的缓解患者（13/14）达到MRD阴性，MRD转阴率为90.9%，说明患者在治疗后的残留病水平非常低，达到了非常好的深度缓解。此外，患者生存也得到明显改善，30例患者的中位OS为19.3个月，其中缓解的14例复发或难治患者中位OS为11.5个月，对比这部分患者既往较差的生存数据（2-6月），赫基仑赛的疗效值得肯定。

* ORR，总缓解率；MRD，微小残留病

在后续开展的I期临床研究中，赫基仑赛同样显示出较高的缓解，3个月内ORR为88.9%，3个月时ORR仍然可以达到56%。基于其可观的疗效，赫基仑赛有望成为国内首个上市具有自主知识产权的靶向CD19 CAR-T产品，可惠及中国r/r B-ALL患者以及其他B细胞肿瘤患者。

Q：您认为靶向CD19 CAR-T细胞疗法在ALL领域的前景如何，未来ALL领域还有哪些值得探索的研究方向？

王建祥教授：

目前ALL经传统治疗后缓解期较短，复发率高，部分患者不容易达到缓解，或者复发之后很难再次达到缓解而成为难治性患者。因此，现阶段的首要目标是解决r/r ALL患者不易缓解和缓解深度不够的问题，下一步需根据患者个体情况完善治疗方案，优化治疗剂量和进行患者管理，不仅使r/r ALL患者可达到缓解，还需尽可能延长其缓解持续时间，从而达到改善患者长期生存的目的。