乘风破浪的降脂新药：靶向PCSK9的药物，你了解多少？

心血管疾病（CVD）是全球最主要的死亡原因之一，我国的CVD患病率也呈现逐年增长的趋势。加强血脂管理有利于控制心血管病危险因素，对降低心血管疾病的发病率、死亡率和致残率具有重要意义。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）是一种参与调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）生命周期的分泌性蛋白。PCSK9可与LDLR的胞外结构域结合，使LDLR在溶酶体中的降解增强，从而引起循环LDL-C水平增高。PCSK9抑制剂能干扰PCSK9与LDLR的结合，减少LDLR的降解，从而降低血浆LDL-C水平。

近年来，人类基因研究与生物技术的进步促进了PCSK9靶向治疗的迅速发展。本文对目前已有的PCSK9抑制剂（如图1）进行了总结，并展望了这一领域未来的研究方向。

图1 靶向PCSK9的治疗策略

注：ASO，反义寡核苷酸；siRNA，小干扰RNA；ASGPR，去唾液酸糖蛋白受体；mAb，单克隆抗体；adnectin，一种类抗体支架蛋白；LDLR，低密度脂蛋白受体。

单克隆抗体或模拟抗体蛋白药

最早研发出的PCSK9抑制剂是两种全人源化单克隆抗体（mAbs），即阿利西尤单抗（Alirocumab）和依洛尤单抗（Evolocumab），可阻断循环PCSK9蛋白和LDLR之间的相互作用。这两种药物已获批用于临床。大型临床试验表明，两种药物均可使已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗患者的血浆LDL-C水平降低约60%，并显著降低心血管事件发生率。

Bococizumab是一种靶向PCSK9的人源化单克隆抗体，可显著降低心血管事件高风险患者的LDL-C水平和心血管事件发生率。然而，由于相当一部分患者会产生高滴度的抗药抗体，Bococizumab降低LDL-C水平的作用可能会随时间推移而减弱。这一发现证实，全人源化单克隆抗体在慢性病治疗方面优于人源化单克隆抗体。

此外，临床研究中没有观察到PCSK9全人源化单克隆抗体降低LDL-C水平的下限阈值（在低于下限阈值后进一步降低LDL-C水平50%-60%，不会降低心血管事件的发生率），也没有观察到不良反应（包括糖尿病、骨骼肌相关症状和神经认知障碍）增加的风险，表明PCSK9全人源化单克隆抗体可安全有效地将LDL-C降至极低水平（<10 mg/dL）。

lerodalcibep是一种含PCSK9结合域和人血清白蛋白的重组融合蛋白，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段，显示出了较好的疗效。此外，一种基于RNA筛选出的一系列新型环肽口服小分子抑制剂，也可抑制PCSK9蛋白和LDLR之间的相互作用。

小干扰RNA或反义寡核苷酸

Inclisiran是一种靶向PCSK9的双链小干扰RNA（siRNA），目前已获得欧洲药品管理局和美国FDA的批准。Inclisiran可以通过特异性地降解PCSK9 mRNA来抑制翻译，减少PCSK9蛋白的合成，从而降低血浆LDL-C水平。ORION-10研究和ORION-11研究显示，Inclisiran可使血浆LDL-C水平降低50%。

Inclisiran除了修饰化学骨架结构以防止核酸内切酶外，还可以利用N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）和肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，增加肝脏特异性摄取，从而减少用药剂量。与每2-4周给药1次的单克隆抗体不同，由于RNA诱导的沉默复合体中导向链的细胞内半衰期很长，Inclisiran每年只需给药2次，有助于提高患者的依从性。

具有N-乙酰半乳糖胺和限制性乙基修饰的反义寡核苷酸（ASO）是抑制PCSK9 mRNA的另一种新疗法。研究者将这种ASO和癸酸钠（一种渗透增强剂）一起制成口服制剂，增加了药物的吸收度。对小鼠、猕猴和人类的研究显示，ASO皮下注射或重复口服给药都能降低PCSK9的水平。

基因编辑技术

CRISPR单碱基编辑技术是一种正处在动物实验阶段的降脂疗法。研究显示，在非人类灵长类动物中，单次输注被PCSK9信使RNA包围的脂质纳米颗粒，可有效降低PCSK9蛋白和LDL-C水平，且只有低水平的脱靶编辑。

更多替代治疗（如锌指核酸酶、CRISPR-Cas9核酸酶）的研究正在进行中，还需要进一步评估脱靶编辑水平和长期安全性。

总结

PCSK9抑制剂的出现使临床医生对降脂治疗有了新的认识。其一，终生保持低水平的LDL-C对患者很重要，有必要尽早开始降脂治疗。其二，患者获益的多少与血浆LDL-C水平的绝对降低直接相关，心血管风险和LDL-C水平越高的患者通过降脂治疗获益越多。其三，LDL-C降低的程度比LDL-C降低的机制更重要。其四，LDL-C水平和心血管风险之间的关系是固定的，LDL-C降低越显著，心血管事件发生率越低。其五，所有关于PCSK9抑制剂的研究都招募了接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的患者，表明PCSK9抑制剂是心血管疾病二级预防中有效的辅助疗法，但该药作为一级预防或单药治疗的效果有待临床研究来进一步验证。其六，迄今为止，未发现PCSK9抑制剂（如单克隆抗体、Inclisiran）的不良事件风险（除注射部位反应外）比安慰剂大。

PCSK9抑制剂可安全有效地降低LDL-C水平，但离临床将PCSK9抑制剂作为常规降脂治疗还有很长的路要走。此外，由于PCSK9抑制剂临床试验的持续时间明显比大多数他汀类药物试验短，主要是在已接受高强度他汀类药物治疗的患者中进行的，因此临床事件相对风险降低不太明显。与早期的他汀类药物试验相比，PCSK9抑制剂临床试验需要治疗的人数更多。

目前，亟需更具创新性和持续时间更长的临床试验，来证实PCSK9抑制剂不仅能降低LDL-C水平和减少ASCVD事件，且疗效优于标准治疗。此外，未来的研究还需要明确PCSK9靶向治疗在更广泛的人群中作为单药治疗或联合其他降脂药物的疗效和安全性。

PCSK9抑制剂领域的迅速发展为降脂治疗带来了新的希望。研究者使用人类遗传学的方法确定了功能缺失突变，并结合现代生物技术研发出了 "功能缺失 "疗法，使PCSK9靶向药物的进展达到了前所未有的水平。在其他有治疗前景的靶标领域中，包括脂蛋白A、脂蛋白C3和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），这些研究方法也已迅速投入使用。

文献索引：Rifai MA, Ballantyne CM. PCSK9-targeted therapies: present and future approaches. Nat Rev Cardiol. 2021 Dec; 18(12): 805-806. doi: 10.1038/s41569-021-00634-0. PMID: 34663945.