作为梗阻性肥厚型心肌病的一线治疗，β受体阻滞剂的疗效如何？

肥厚型心肌病（HCM）是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚，通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15 mm，或者有明确家族史者的厚度≥13mm，通常不伴有左心室腔的扩大。

HCM在中国的患病率为80／10万，是青少年和运动员猝死的主要原因之一。心脏性猝死（SCD）常见于10～35岁的年轻患者，心力衰竭死亡多发生于中年患者，HCM相关房颤导致的卒中则以老年患者多见。根据超声心动图检查时测定的左室流出道压力阶差（LVOTG），可将HCM病患者分为梗阻性、非梗阻性及隐匿梗阻性3种类型。

过去50年间，对于症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者，指南推荐的一线治疗方案为无血管扩张作用的β受体阻滞剂（滴定至最大耐受剂量）。然而，指南推荐的主要依据是观察性队列研究和专家共识，缺乏评估β受体阻滞剂对oHCM患者疗效的双盲随机安慰剂对照试验来提供循证依据。2021年12月，JACC发表的TEMPO研究评估了美托洛尔对oHCM患者的疗效。

研究方法

TEMPO研究是一项双盲交叉设计随机安慰剂对照试验，于2018年5月-2020年9月招募了29名平均年龄60岁、纽约心脏协会（NYHA）分级Ⅱ-Ⅲ级的oHCM患者。研究者将患者随机分为两组，先后接受连续2周的美托洛尔治疗及安慰剂治疗（如图1），先接受美托洛尔治疗的患者有15人，先接受安慰剂治疗的有14人。

评估治疗效果的指标包括LVOTG、NYHA分级、加拿大心血管学会（CCS）心绞痛分级、堪萨斯城心肌病调查问卷评分（KCCQ-OSS），以及心肺运动试验。

图1 试验设计

研究结果

与安慰剂组相比，美托洛尔组的静息时LVOTG（25mmHg[四分位数间距（IQR）：15-58mmHg] vs 72mmHg [IQR：28-87mmHg]；P = 0.007），运动峰值时的LVOTG（28mmHg[IQR：18-40mmHg] vs 62mmHg[IQR：31-113mmHg]；P＜0.001），和运动后的LVOTG（45mmHg[IQR：24-100mmHg] vs 115mmHg[IQR：55-171mmHg]；P＜0.0001）均较小。

治疗期间，美托洛尔组和安慰剂组NYHA分级在Ⅲ级或以上的患者所占比例分别为14%、38%（P < 0.01）；美托洛尔组没有CCS 心绞痛分级Ⅲ级或以上的患者，而安慰剂组的CCS心绞痛分级Ⅲ级或以上的患者占10%（P < 0.01）。以上研究结果与美托洛尔组的KCCQ-OSS（76.2±16.2 vs 73.8±19.5；P = 0.039）较高相一致。两组患者的运动耐量（P = 0.7）、峰值耗氧量（P = 0.27）和NT-proBNP（P = 0.82）没有差异。

试验期间，未发现与治疗药物相关的严重不良反应。

研究结论

TEMPO研究是第一项全面评估β受体阻滞剂对oHCM患者疗效的双盲随机安慰剂对照试验。研究结果表明，与安慰剂相比，美托洛尔可减轻oHCM患者在静息时、运动峰值时和运动后的左室流出道梗阻，缓解症状并改善生活质量，且治疗过程中最大运动耐量保持不变。此外，对心脏功能的分析显示，美托洛尔能改善左室纵向收缩功能，减轻心肌损伤的程度。研究结果支持β受体阻滞剂作为有心衰症状的oHCM患者的一线治疗。

讨论

TEMPO试验的主要研究者Anne M. Dybro博士表明，使用美托洛尔治疗与静息时、运动峰值时和运动后左心室流出道梗阻的明显减轻有关，还与症状缓解和生活质量改善有关。对于两组患者的运动耐量、峰值耗氧量和NT-proBNP没有差异，可能的解释是，美托洛尔使患者的心率降低了25%，心率降低导致的心输出量减少可能没有被舒张充盈期延长、每搏输出量增加完全补偿。

俄勒冈健康与科学大学肥厚型心肌病和淀粉样变中心的心脏病专家Ahmad Masri博士在一篇社论中对TEMPO试验做出了评价，他认为TEMPO试验在新的oHCM治疗不断涌现的时代，为β受体阻滞剂治疗oHCM提供了重要的数据支持。然而，美托洛尔组的运动耐量、峰值耗氧量和NT-proBNP无明显改善，可能与治疗持续时间短和美托洛尔无法改善心室重构有关。此外，虽然美托洛尔可降低LVOTG、改善血流动力学，但可能掩盖逐渐进展的心室重构和间质纤维化，oHCM患者的左心室肥大、舒张功能和NT-proBNP无明显改善则反映了这一问题。

参考文献：

1.Scott Buzby,Metoprolol improves symptoms, quality of life in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Healio. December 13, 2021.

2.Anne M. Dybro, Torsten B. Rasmussen, Roni R. Nielsen,et al.Randomized Trial of Metoprolol in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021 Dec, 78 （25）：  2505–2517.