肺动脉高压治疗，漫漫前路，风景甚好

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随着对肺动脉高压（PAH）认识的深入及新疗法的出现，PAH的治疗似乎进入了一个新时代。来自哈佛医学院的Paul B. Yu博士回顾了PAH相关的一些新进展，本文对此进行了汇总。

PAH治疗方法的选择

目前治疗PAH的药物主要有三类：前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂，及一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）调节剂。Yu博士认为，医生如何为每位患者选择最合适的治疗是PAH治疗的主要进展之一。

内皮素受体拮抗剂（如马昔腾坦、安立生坦）和一氧化氮调节剂（包括长效磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非和他达拉非），以及可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（利奥西呱）均为口服用药。

对于NYHA分级I或II级的患者，医生通常选用口服制剂；对于NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级的患者，通常优先选用胃肠外（静脉或皮下注射）给药的前列环素类似物。最近，口服的前列环素类似物已经被添加到复合用药中，其作用可能介于传统的口服和胃肠外给药之间。

然而，预先应用2-3类药物，而非等待患者病期恶化的随机对照试验导致了治疗模式的转变。

Yu引用了AMBITION试验（里程碑式）的数据，该试验探究了安立生坦和他达拉非的使用情况。研究表明，根据疾病的进展情况，使用2-3种药物似乎比1种药物（以期待方式给药）更为有效。与单独应用两种药物相比，预先给予这两种药物的治疗效果更好。Yu认为，AMBITION试验为以后探究其他药物组合的试验提供了范例。

进行三联药物治疗时，患者的临床获益增加，但副作用和治疗费用也潜在增加，因此对于患者进行三联药物治疗的合理性陪审团至今没有定论。

TRITON试验显示，在26周后，进行双药治疗的疗效和耐受性与三联治疗相似，但提示三联药物治疗或可改善疾病进展。在直觉上，我们可能认为三种药物比两种药物的疗效更好，尤其是包含前列环素类药物时；然而我们才刚刚开始进行相关试验来证明这是否属实。

Yu表示，目前大多基于NYHA分级选择患者是否应进行联合药物治疗；但实际上有很多可定量的方法。具体而言，REVEAL风险评分可进行预后评估，在理论上有助于确定优先选择何种治疗方案。然而， AMBITION试验的回顾性分析表明，无论评分结果如何，预先进行双药治疗的疗效均更好。

遗传学的重要性

在PAH诊疗中最重要的进展之一来自几项旨在提高对PAH遗传学理解的大型基因测序工作。据了解，目前可能有18个不同的基因位点的功能性突变与PAH风险增加相关。随着我们对更多个体进行基因测序，并有更好的算法来识别潜在致病突变，可明确的致病基因数量将会继续增加。

Yu表示，在18个基因位点中至少有7个存在于骨形态发生蛋白（BMP）的信号通路中，包括BMPR2、ALK1、内皮素、SMAD4、SMAD9、BMP9和BMP10，提示BMP信号家族在调节肺血管疾病中具有重要的作用。

如果在可归因于其他非遗传病因的PAH患者中发现上述和其他基因突变，或可改变临床上对PAH的看法。过去通常将这些突变与有已知家族史或明显综合征的患者相关联，但这些突变也可能与其他解释相关，如严重肝病、先天性心脏病或使用厌食药或兴奋剂。

根据美国和英国进行的基因测序工作，约14%的WHO 1组PAH与目前已知的1个基因的功能突变相关。遗传学可能有助于了解PAH类型和风险因素，但其也改变了PAH治疗的思考方式。因为如果18个病灶中有多个位于BMP信号通路中，则纠正特定通路的信号缺陷似乎是合理的治疗方法。这也是目前正在开发的几种治疗策略的基础。

Sotatercept的循证证据

近年来，出现了许多治疗PAH的新方法，其中一些来自最新的遗传学数据。例如，Sotatercept是一种新型的，由人类Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成。它具有对TGF-β超家族成员的配体捕获作用（ligand trap），通过这一作用可以恢复促进生长的激活素-生长分化因子途径和抑制生长的BMP途径之间的平衡。

2020年，Science Translational Medicine发布了sotatercept相关的临床前研究结果。研究发现其不仅可在动物模型中有效阻止PAH的进展，甚至还可在疾病建立后逆转疾病。

随后，New England Journal of Medicine发表的PULSAR试验在人体中评估了该疗法。研究表明，与标准治疗相比，在24周时，接受sotatercept治疗患者的肺血管阻力（PVR）显著改善。值得注意的是，研究中入选患者的病情相当严重，基线时的PVR接近10 Wood units，半数以上患者进行三联治疗。

Yu表示，该结果的发布导致了几项后续研究的进行，包括2期的SPECTRA试验和3期的STELLAR试验。在SPECTRA试验中，研究人员使用心脏核磁共振和有创心肺运动试验来详细观察接受sotatercept治疗患者的右心室功能变化。在STELLAR试验（284例）中探究了sotatercept治疗与安慰剂治疗相比在24周时6min步行试验的距离。

新疗法的探究

目前，PAH治疗的发展包括新型药物、现有药物的新配方和设备创新。

2005年，NEJM发表的一则病例证明了严重PAH患者可在伊马替尼（癌症用药）治疗中获益。为此，IMPRES试验进行，研究结果提示伊马替尼与患者24周时的6min步行距离和PVR改善相关；然而，在试验中一定比例的患者发生了硬膜下出血。

在既往评估伊马替尼是否可用于癌症时，未发现其可增加出血风险。然而，在21世纪末，许多PAH患者使用了血液稀释剂，因此普遍认为，伊马替尼与血液稀释剂联合应用时会导致颅内出血。

然而，研究人员在评估伊马替尼干粉制剂的两项试验中（正在进行）重新审视该药物的潜力。IMPAHCT 2b/3期试验计划在400例PAH患者中探究伊马替尼的疗效。在研究中，患者服用血液稀释剂的剂量较既往试验降低，且伊马替尼以雾化形式进入肺部，全身接触较少，因此我们对此持乐观态度。

于此同时，研究人员也在探究Seralutib的疗效，其为血小板衍生生长因子受体α和β激酶的选择性抑制剂，也以雾化粉末形式给予。其可导致平滑肌扩张、血管张力增加，最终导致肺血管闭塞性重塑。

如果可以用伊马替尼或下一代激酶抑制剂抑制生长因子，或者选择性吸入肺部，但不增加颅内出血风险，则结果可能会更好。值得注意的是，IMPAHCT和seralutinib的2期试验均将PVR作为主要终点。

除此之外，研究人员还探究了肺动脉高压系统（Aria CV PH System）的疗效。Aria CV PH System的工作原理：在心室收缩肺动脉瓣开放时，血流压力迫使球囊放气收缩，气体沿通气导管送回储气囊，通过球囊的收缩代偿无法进行弹性扩张的肺动脉壁；肺动脉瓣关闭后，随着心室舒张，气体再经由通气导管回流入球囊使球囊充盈，代偿肺动脉的弹性回缩功能，进一步将血流推向远端，从而使更多血液进入肺循环，降低右心室的后负荷。

Yu表示，其可改善右心室功能，而这正是决定PAH预后的关键因素。目前，该设备短期安全性试验已完成。ASPIRE PH开放标签的临床试验也已经开始，该研究纳入了15例患者，旨在探究该设备的长期可行性和潜在疗效。

展望：前景较好，但前路漫漫

目前，其他治疗方法也在探究中，溴结构域和额外终端BET蛋白抑制剂或具有一定的临床前景。

除治疗外，研究人员和医生也正在寻求诊断方面的新进展。目前，有助于诊断或预测疾病进展的生物标志物相关的研究也正在进行中。

采用无创性方法监测肺动脉高压患者的循环变化或可作为右心导管插入术（金标准）的辅助或替代方法。

正电子发射断层扫描（PET）/CT成像（通过核素探针）对肺循环中的细胞或分子变化非常敏感，甚至可在出现临床症状或功能变化之前检测。

理想的无创检测方法有助于医生预测疾病进展或风险，将有助于为特定患者量身定制或调整治疗方案，甚至有助于疑似PAH患者的诊断。

总体而言，PAH的诊疗前景较好，但其可能是一个漫长的过程。

医脉通编译自：Melissa Foster. Peering into future of PAH treatment. Healio. October 29, 2021.