Inclisiran的疗效和安全性如何，最新综述给出解答！

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目前，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与心血管疾病（CVD）之间的关系已被证实，降低LDL-C水平减少心血管事件是治疗的重点。除改善生活方式外，他汀类药物是降低LDL-C的传统治疗方法。然而，研究表明，尽管接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗，但仍有相当一部分患者未达到LDL-C的治疗目标。再者，许多服用他汀类药物的患者因耐受性较差在1年内停止使用。

此外，ACC/AHA指南强调了达到LDL-C治疗目标的重要性。然而，高危人群有残余动脉粥样硬化性心血管疾病风险，而且进行他汀类药物治疗后，部分患者的残余风险仍然存在，因此亟待寻找新型的可辅助降脂治疗的药物。为此，研究者将焦点转向了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂的开发，研制出了PCSK9抑制剂单克隆抗体evolocumab和alirocumab等。

目前，已证实这些药物可显著降低LDL-C水平及心血管疾病（CVD）风险，但需每两周或每月皮下注射一次，用药依从性堪忧。Inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA），可迅速被肝脏吸收，减少PCSK9表达，从而抑制LDL受体的溶酶体降解，增加其到达细胞膜的数量，降低循环中的LDL-C水平。Inclisiran每6个月皮下注射一次即可显示出持久的疗效，或有助于提高用药依从性。

Inclisiran的作用机制

图1 Inclisiran的作用机制

PCSK9是一种由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9可与肝细胞表面的LDL受体（LDL-R）结合，使LDL-R降解，血浆LDL-C水平升高。PCSK9抑制剂可干扰其与LDL-R的结合，使肝脏表达更多的LDL-R，降低血浆LDL-C水平。

与目前获批的PCSK9抑制剂单克隆抗体的细胞外抑制不同，inclisiran可抑制肝细胞内PCSK9的合成。Inclisiran是一种双链siRNA，可利用RNA干扰内在过程并阻断PCSK9的肝细胞生成。Inclisiran可与PCSK9的mRNA前体特异性结合，阻止其翻译和PCSK9的产生。PCSK9蛋白的减少促进LDLR的循环，从而增加血浆LDL-C的摄取和降解，降低血浆LDL-C水平。

Inclisiran的循证证据

1.I期临床试验

（1）Fitzgerald等的Ⅰ期临床试验

Fitzgerald等的一项Ⅰ期临床试验（单剂量和多剂量）在LDL-C升高的健康受试者中评估了inclisiran的安全性、耐受性、药代及药效学特性。

在研究中，研究人员将LDL-C水平＞100mg/dl的受试者按3:1的比例随机分组，分别接受皮下注射inclisiran或安慰剂，inclisiran组受试者单次给予递增剂量（剂量为25 mg、100 mg、300 mg、500 mg或800 mg）或多次给药（125 mg，每周四次；250mg，每隔一周一次；300或500 mg每月两次）。

研究的主要结局为各组患者不良事件和严重不良事件的发生率；次要结局包括血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、血浆浓度，及空腹血浆PCSK9和血清LDL-C较基线时的变化。

咳嗽、肌肉/骨骼疼痛和鼻咽炎是最常见的不良事件。研究中发生的所有不良事件均为轻-中度，且并未因此中断治疗。与安慰剂组（0例）相比，inclisiran组（2例，11.1%）的不良事件发生率升高。

在单剂量阶段，与安慰剂相比，300 mg inclisiran与第84天时的PCSK9水平较基线显著降低相关（p<0.001）。300-800mg剂量组受试者的PCSK9减少范围在69.9%-74.5%；300 mg inclisiran组受试者的减少程度最大（74.5%）。

在第180天时，接受25 mg和100 mg inclisiran患者的PCSK9水平恢复到基线值；而inclisiran≥300 mg剂量组受试者的PCSK9水平仍然降低。

与安慰剂相比，在第84天时，inclisiran 100 mg组患者的LDL-C水平较基线水平显著降低（36.7%-50.6%，p<0.05）。LDL-C水平的最大降幅为50.6%，发生在500 mg组；800 mg组的降幅则为43.4%。

与PCSK9水平的观察结果类似，在180天时，inclisiran 25 mg和100 mg组患者的LDL-C水平恢复到基线值；≥300 mg组患者的LDL-C水平依然降低。

单剂量研究结果确定了一系列inclisiran的最佳固定剂量，并证明inclisiran暴露量以剂量依赖性方式增加。

多剂量阶段安全性分析显示，inclisiran总体耐受性良好，所有组受试者的不良事件均一致。头痛（18%）、背痛（5%）、腹泻（5%）和鼻咽炎（12%）为最常见的不良反应，严重程度为轻-中度。与其他剂量及未进行他汀类药物治疗的受试者相比，300 mg/月组受试者的治疗-紧急不良反应（TEAE）发生率最低。总体而言，各治疗组的不良事件发生率无显著的系统性差异。

在多剂量阶段中，与安慰剂相比，所有inclisiran组受试者在首次给药后第84天的PCSK9水平均显著降低（p<0.001），且降低幅度相似（71.8%-83.8%）；且在第196天时，PCSK9水平仍较基线降低。

在第84天时，与安慰剂对比，所有接受首剂inclisiran患者的LDL-C均较基线显著降低（45.1-59.7%，p<0.05），除外125 mg/周，为期4周组。每月给药300 mg组患者的LDL-C降幅最大（59.7%）。此外，与安慰剂组相比，在第196天时，所有inclisiran组患者的LDL-C水平仍降低。

（2）ORION-7 Ⅰ期研究

ORION-7 Ⅰ期研究评估了inclisiran在肾功能受损患者中的药代动力学、安全性和耐受性。

研究显示，inclisiran的AUC 0-∞随着肾功能恶化而增加，正常肾功能患者的平均AUC 0-∞为7890 h•ng/ml，而严重肾功能损害者的平均AUC 0-∞为18800 h•ng/ml。

C max也随肾功能的恶化而增加，与正常肾功能患者相比，严重肾功能损伤者的inclisiran水平增加了四倍。值得注意的是，给药48h后，在各组患者的血浆中均未检测到inclisiran。

在60天时，所有组患者的平均PCSK9水平均明显降低（正常组：68.1%，轻度肾功能损伤组：74.2%，中度肾功能损伤组：79.8%，重度肾功能损伤组：67.9%）。与正常肾功能组相比，在其他各组患者中观察到的PCSK9水平降低无统计学差异（p=0.24）。

在第60天时，所有组患者LDL-C水平的降低情况相似（正常组：57.6%，轻度肾功能损伤组：35.1%，中度肾功能损伤组：53.1%，重度肾功能损伤组：49.2%；p=0.17），且患者的PCSK9和LDL-C降低持续到研究结束。

安全性分析结果显示，试验中最常见的不良反应为鼻咽炎、头痛、咳嗽、恶心和背痛（与其他Ⅰ期研究相似）。此外，Inclisiran的清除率随肾脏疾病的进展而降低。虽然肾功能损伤组患者的Inclisiran水平升高，但并未出现其他新发不良反应，也未因严重不良反应而导致研究终止。

II期临床试验

Leiter等在ORION-1 Ⅱ期临床中探究了单次/双次注射PCSK9抑制剂inclisiran在降低LDL-C方面的疗效与安全性。

研究共纳入501例心血管高危患者（平均62岁，35%女性），患者LDL-C>70 mg/dl（有动脉粥样硬化）或>100 mg/dl（无动脉粥样硬化），且接受最大剂量的他汀治疗30天以上。患者被随机分入接受单次注射（第1天）的安慰剂组，或200 mg、300 mg、500 mg的inclisiran组；及接受两次注射（第1天和第90天）的安慰剂组，或100 mg、200 mg、300 mg的inclisiran组。研究的主要终点为，与基线相比时，第180天的LDL-C水平变化。

随访180天显示，单次注射inclisiran后，200 mg组、300 mg组、500 mg组LDL-C水平分别下降27.9%、38.4％、41.9%（单次注射安慰剂组降低2.1％）；两次注射Inclisiran后，100 mg组、200 mg组、300 mg组LDL-C水平分别下降35.5%、44.9％、52.6%（双次注射安慰剂组降低了1.8％）。其中，两次注射300 mg Inclisiran时，LDL-C水平下降幅度最大（64 mg/dL）。

在第210天，所有inclisiran组患者的PCSK9和LDL-C水平仍显著低于基线水平（p<0.001)。

此外，inclisiran的安全性相对较好，在接受inclisiran治疗的患者中，严重不良事件的发生率为11%，安慰剂组为8%。

ORION-1 Ⅱ期试验显示，与安慰剂相比，inclisiran可显著降低LDL-C和PCSK9水平，疗效可维持6个月，且不良反应发生率可接受。然而，该研究规模较小，随访时间短，因此未能明确inclisiran的长期不良反应情况。

为此，ORION-3研究评估了inclisiran（与evolocumab相比）的长期疗效和耐受性。ORION-3中期分析结果显示，在第210天时，inclisiran组的LDL-C降低了51%（p<0.001），且并未观察到总体安全性方面的变化。目前，随访仍在进行中，预计在2022年完成，我们拭目以待。

III期临床试验

全球incisiran III期项目ORION包括4项关键的III临床研究。截至2020年10月，已纳入了3660例高胆固醇血症患者。目前，ORION-9、ORION-10和ORION-11研究已完成。ORION-4研究预计将于2024年底结束。

ORION-9 III期临床研究共纳入了482例杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者，随机接受皮下注射300 mg inclisiran钠（相当于284 mg inclisiran）或匹配的安慰剂，结果显示inclisiran较安慰剂显著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%。

ORION-10 III期临床研究纳入了1561名接受降脂治疗但LDL-C仍高于70mg/dL的ASCVD患者，这些患者在入组前均接受最大耐受剂量的降脂治疗。结果显示，和安慰剂相比，inclisiran可进一步降低LDL-C达52.3%,降低PCSK9水平69.8%，组间差异可达到83.3%，且总体安全性良好。

ORION-11试验共纳入1617例患者，患者有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）或风险与ASCVD相当。研究显示，inclisiran的耐受性好，安全性至少与ORION-1和ORION-3试验相同。

讨论

PCSK9抑制剂在治疗高脂血症方面具有一定的前景，其可通过阻断PCSK9表达，显著降低血浆中的LDL-C水平，从而降低患者的心血管风险。

目前已发表的3项ORION III期临床试验（ORION-9、ORION-10和ORION-11）显示，inclisiran可将血浆PCSK9水平降低约80%。此外，inclisiran的疗效持久，给药频率为每年两次，因此有助于提高依从性。

3项关键的ORION III期研究（ORION-9、ORION-10和ORION-11）表明，inclisiran可降低心血管高危患者的LDL-C水平，尤其是对于ASCVD和HeFH患者，这有助于inclisiran的获批。

目前，大型心血管结局试验已证实了两种单克隆抗体PCSK9抑制剂（evolocumab 和alirocumab）在降低心血管风险方面的作用。虽然inclisiran显示出了与evolocumab和alirocumab相当的LDL-C降低（>50%），但inclisiran是否可以改善CVD患者的心血管结局尚未明确。

现在正在进行的ORION-4 III期研究将评估inclisiran对长期心血管结局的影响，其结果有助于确定inclisiran使用导致的LDL-C降低是否可转化为心血管风险和MACE的降低。如果发现在即将达标的CVD患者中，进行强化降脂治疗较保守降脂治疗可进一步获益，则或有助于解决临床惰性。

此外，尽管目前尚不了解inclisiran的价格，但inclisiran的基准价格范围可能与evolocumab和alirocumab相似。

总体而言，目前发表的3项inclisiran Ⅲ期临床试重申了其在降低LDL-C方面的功效、较长的半衰期及较低的不良事件发生率，提示其有助于解决目前降脂治疗所面临的两个关键问题：额外的LDL-C降低和依从性差。

结语

总体而言，与安慰剂相比，inclisiran可显著降低LDL-C水平，且安全性较好。Inclisiran是首个可治疗血脂异常的siRNA，可用于CVD的一级和二级预防。

与PCSK9抑制剂单克隆抗体相比，给药频率降低是inclisiran的主要优点。当与最大耐受剂量的他汀类药物联合应用时，inclisiran可以提高高胆固醇血症患者达到和/或维持LDL-C目标的能力。除此之外，inclisiran有望在高危人群（ASCVD和FH）预防MACE方面带来额外获益。

医脉通编译自：Jennifer Hardy,Stephanie Niman, Edward Pereira, et al. A Critical Review of the Efficacy and Safety of Inclisiran. Am J Cardiovasc Drugs. 2021; 21(6): 629-642.