降低升高的Lp(a)：新兴的治疗药物
2021-11-30 13:19:04来源：医脉通阅读：12次
近年来，
什么是Lp(a)？
脂蛋白a [Lp(a)]是一种特殊的低密度脂蛋白，由载脂蛋白-B（apoB）和载脂蛋白-A（apoA）两部分组成，是一种
研究发现，Lp(a)的血浆水平因人而异，不同种族之间的范围从20 mg/dL到>2000 mg/dL不等，几乎20%的人处于极端水平。
尽管Lp(a)诱发动脉粥样硬化的确切机制尚不清楚，但已经在动脉粥样硬化斑块的动脉壁中发现了这种脂蛋白。Lp(a)与斑块中泡沫细胞形成和脂质沉积有关。
Lp(a)：动脉粥样硬化和血栓形成事件的危险因素
Lp(a)是心血管疾病风险的标志物，升高的血清Lp(a)水平是心血管疾病的独立危险因素。荟萃分析显示，心血管疾病风险与Lp(a)水平增加大致呈线性关系。基线时Lp(a)≥30 mg/dL与心血管事件风险比（HR）增加相关，独立于其他心血管危险因素。Willeit等报告，在接受他汀类药物治疗的患者中，心血管疾病风险与Lp(a)水平增加大致呈线性关系。
数据表明，在接受最大耐受剂量他汀治疗的患者中，仍然存在残余心血管疾病风险，升高的Lp(a)水平是一个可以干预的进一步降低残余风险的目标。
Lp(a)的临床阈值难以确定，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）提出了在没有任何心血管风险的白种人中，最佳Lp(a)水平为低于第80百分位，约<50 mg/dL。加拿大心血管病学会（CCS）建议关注Lp(a)>30 mg/dL者，该组人群的心血管疾病风险增加了大约2倍。
对于早发冠状动脉疾病和/或对他汀或胆汁酸螯合剂治疗无效的血脂异常患者，应考虑进行Lp(a)筛查。此外，Lp(a)升高引起不良临床结局的患者可能受益于Lp(a)筛查，包括有冠脉搭桥史、经皮腔内冠状动脉成形术史、心脏移植史以及家族性血脂异常病史的患者。
Lp(a)升高的药物治疗
阐述Lp(a)水平升高患者管理的临床实践指南很少，目前指南大多侧重LDL-C的管理。
表1 降低Lp(a)水平的药物
备注：ULN，正常上限；WMD，加权平均差；SC，皮下给药；PO，口服。
1.他汀等常用降脂药物能否降低Lp(a)？
（1）他汀类药物
HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）可有效降低降低LDL-C和甘油三酯，并增加HDL-C。然而，他汀类药物在降低Lp(a)水平方面无效，还可能具有负面影响。有研究报告，他汀治疗后Lp(a)和apoA水平可能升高。一项荟萃分析显示，与安慰剂相比，他汀增加了血浆Lp(a)水平。
（2）贝特类药物
贝特类药物可有效降低甘油三酯和升高HDL-C水平。研究发现，贝特类药物对血清Lp(a)的影响不可预测或者是不利的；也有研究显示，贝特类药物可以降低Lp(a)水平。
（3）Omega-3脂肪酸
使用omega-3脂肪酸降低Lp(a)水平的研究得出的结果并不一致。Herrmann等评估了omega-3对冠状动脉疾病患者Lp(a)水平的影响，在35名Lp(a)升高患者中，23人Lp(a)水平下降，其他患者Lp(a)水平升高或不变。
一项研究调查了二十碳五烯酸（EPA 1800 mg/d）对血管疾病患者血清Lp(a)和脂质水平的长期影响。治疗24个月，24名患者中有9人基线Lp(a)水平升高，这些患者在用药12个月和18个月时血清Lp(a)降低；然而，在基线Lp(a)水平正常的患者中，没有观察到Lp(a)水平的显著变化。
2.哪些药物能够有效降低Lp(a)？
（1）缓释烟酸
缓释烟酸≥3 g/d可使血浆Lp(a)水平降低24%-38%。一项荟萃分析纳入14项随机安慰剂对照试验共9013名受试者，烟酸组的5362名受试者在接受缓释烟酸治疗后Lp(a)水平显著降低（WMD −22.90%; 95% CI − 27.32 至 − 18.48; p < 0.001），并且剂量≥2000 mg/d组的降低幅度大于<2000 mg/d组。
烟酸降低血浆Lp(a)水平的分子机制尚不清楚。
（2）
激素替代疗法已被证明可降低
合成雌激素受体阻滞剂他莫昔芬，单独使用或与雌激素联合治疗1个月和3个月后，健康绝经后女性的血浆Lp(a)水平分别降低24%和34%。此外，雷洛昔芬治疗后Lp(a)水平显著降低。
（3）第二代反义寡核苷酸
第二代反义寡核苷酸（ASO），例如Mipomersen和AKCEA-APO(a)-LRx，可显著降低血浆Lp(a)水平。ASO疗法通过与apoB-100信使RNA（mRNA）结合发挥其特异性作用，从而阻断apoB-100蛋白翻译，使肝脏产生的含apoB脂蛋白 [如LDL-C和Lp(a)] 减少。
四项3期试验评估了Mipomersen在降低Lp(a)方面的效果。纳入382名接受最大剂量降脂药物的患者，随机接受Mipomersen 200 mg/w皮下注射（n = 256）或安慰剂（n = 126）治疗26周。汇总分析显示，28周时Mipomersen组Lp(a)平均降低百分比显著大于安慰剂组。
对6项随机试验的荟萃分析结果显示，与安慰剂组相比，Mipomersen组LDL-C降低33.13%，non-HDL-C降低31.70%，apoB降低33.27%，Lp(a)降低26.34%。
AKCEA-APO(a)-LRx作用于肝脏的apoA mRNA。一项2期多中心随机安慰剂对照剂量范围研究纳入286名有心血管疾病史且基线Lp(a)≥60 mg/dL的患者。所有接受AKCEA-APO(a)-LRx的受试者在6个月时Lp(a)水平降低：接受20 mg Q4W的患者降低35%（n = 48）；接受40 mg Q4W的患者降低56%（n = 48）；接受60 mg Q4W的患者降低72%（n = 47）；接受20 mg Q2W 的患者降低58%（n = 48）；接受 20 mg QW 的患者降低80%（n = 48）；安慰剂组（n = 47）Lp(a)降低6%。最常见的不良事件是注射部位反应（26%），一名患者因注射部位反应而停止治疗；未报告因肝功能、肾毒性作用或出血风险引起的安全问题。
此外，目前有一项3期研究[Lp(a) HORIZONS] 正在评估Pelacarsen [AKCEA-APO(a)-LRx TQJ 230，ISI 681257] 降低Lp(a)对心血管疾病患者主要心血管事件的影响。
（4）CETP抑制剂
CETP抑制剂可以显著提高HDL水平并降低non-HDL-C水平。Anacetrapib 是一种口服CETP抑制剂，对LDL-C和HDL-C水平具有剂量依赖性影响。该药可降低LDL-C和Lp(a)水平，升高HDL-C水平。在一项3期随机对照试验中，对于ASCVD患者，Anacetrapib 100mg/d使血浆Lp(a)降低25%。然而，该药的进一步临床研发已停止。
在轻度血脂异常患者中，不同剂量的Obicetrapib（TA 8995、DEZ 001、AMG 899）可使Lp(a)降低26.7%-36.9%，而他汀单药治疗组降低3.6%-7.9%。
（5）PCSK9抑制剂
目前正在研究中的PCSK9抑制剂包括
Raal等对8项安慰剂对照盲法2期和3期试验（MENDEL-1、MENDEL-2、L
此外，阿利西尤单抗也可降低原发性
（6）白细胞介素-6受体拮抗剂
白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂
炎症与血浆Lp(a)水平升高有关，因此抑制炎症介质如IL-6会降低Lp(a)水平。
（7）微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂
在纯合子家族性高胆固醇血症患者中，微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂洛美他派（Lomitapide）治疗26周和56周，Lp(a)水平分别较基线降低15%和19%，但78周时未观察到显著差异。
（8）辅酶Q10补充剂
一项荟萃分析纳入6项临床试验，共409名受试者，补充辅酶Q10可使血浆Lp(a)水平显著降低；基线Lp(a)水平较高的受试者中，Lp(a)降低的幅度更高。
辅酶Q10降低血浆Lp(a)水平的确切机制尚不清楚。炎症与血浆Lp(a)水平升高有关，而辅酶Q10具有抗炎作用，Sahebkar推测补充辅酶Q10降低Lp(a)可能与其抗炎作用有关。
（9）
Awad等进行的一项荟萃分析纳入7项随机对照试验，共2337名原发性高胆固醇血症患者，评估了依折麦布10 mg/d单药治疗对Lp(a)的影响。与安慰剂相比，依折麦布治疗12周可使原发性高胆固醇血症患者的Lp(a)水平降低7.06%。留一法敏感性分析发现整体汇总分析对一项研究敏感，排除这项研究后两组之间的差异变得不显著。
结 语
Lp(a)是一种独特的致动脉粥样硬化和血栓形成的脂蛋白，是早期动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。尽管文献支持Lp(a)是心血管疾病的危险因素，但尚无有力的证据表明降低Lp(a)可以减少心血管事件。需要良好设计的临床研究来确定Lp(a)的临床阈值，并探讨降低Lp(a)在心血管疾病一级预防中的作用。
传统的降脂药物对降低Lp(a)作用不明显或者影响中等，一些新的或新兴的药物有望显著降低Lp(a)水平，例如第二代反义寡核苷酸、CETP抑制剂和PCSK9抑制剂，缓释烟酸和选择性雌激素受体调节剂可能对特定人群有效。
文献索引：Nathaniel Eraikhuemen, Dovena Lazaridis, Matthew T. Dutton. Emerging Pharmacotherapy to Reduce Elevated Lipoprotein(a) Plasma Levels. Am J Cardiovasc Drugs. 2021; 21(3): 255-265.