抗血小板治疗致胃肠道损伤的防治，一文读懂

双联抗血小板治疗（DAPT）是一把“双刃剑”，其在降低血栓风险的同时，增加了出血风险。消化道是最常见的出血部位。在临床实践中该如何防治？本文对此进行了汇总。

1.DAPT可增加患者的消化道出血风险

（1）出血风险随抗血小板治疗的强化而升高

急性冠脉综合征（ACS）患者的血小板活性高，并处于持续高凝血状态，需进行DAPT治疗，以抑制血小板的活性。然而，其在降低血栓风险的同时会增加出血风险，是抗栓治疗获益最大的“拦路虎”。

30年前，ISIS2研究发现了阿司匹林可显著降低ACS患者的死亡率，开启了在ACS患者中进行抗血小板治疗的先河。2001年，CURE研究的发表使ACS治疗进入了DAPT阶段。此后，新一代P2Y12拮抗剂——普拉格雷和替格瑞洛的出现使抗血小板治疗进一步强化，但随之而来的是越来越高的出血风险。

（2）消化道出血与多种因素相关

消化道出血是DAPT治疗中最常见的出血类型，可从最轻微的便潜血阳性（约5ml）发展至黑便（50-70ml）、呕血（250-300ml）甚至发生致命性出血（＞500-1000ml）。

抗血小板药物导致的消化道损伤与下列因素相关：

①时间：服药12个月内，消化道损伤多发，最初的3个月是高峰期。

②剂量/强度：抗血小板药物的剂量/强度越大，损伤可能性越大。

③幽门螺杆菌：即使在不使用抗血小板药物的情况下，幽门螺旋杆菌也是导致消化道溃疡的重要因素。当幽门螺杆菌阳性时，如果患者再服用抗血小板药物，则溃疡发生率及出血风险均会增加。

④年龄：年龄越大胃肠道不良反应越多，与＜65岁者相比，＞65岁者的溃疡发生率明显增加。因此老年人要更加格外注意。

（3）出血可增加预后不良风险

VALIANT研究证实，行PCI的急性心梗患者进行DAPT治疗后，处于一个持续的消化道出血的风险当中，特别是在最初的两个月，消化道出血的风险是随后的22个月的7倍。ACS的患者出现消化道出血，对住院时间以及住院期间或6个月内死亡率有明显的影响。

Circulation发表的研究显示，与不合并出血相比，抗栓合并出血患者的死亡率升高10.3%。ACC 2007发表的研究显示，与单纯心梗或大出血相比，心梗合并大出血患者的死亡率显著升高。因此，减少出血事件成为进一步提高治疗效果的主要目标。

ACS患者进行DAPT时，消化道出血（48.7%）最为常见，因此对进行DAPT的患者而言，消化道出血的防治至关重要。

2.长期DAPT患者消化道出血风险的评估

（1）抗栓治疗后出血的预测因素

①患者因素，如高龄、女性、低体重、慢性肾脏病、贫血、心力衰竭、高血压、糖尿病、原有血管疾病、血小板减少症、既往出血病史、抗血小板药物高反应性等；

②药物因素，如抗栓药物的种类、剂量、时程、联合用药的数量以及交叉重叠使用等；

③介入操作与器械因素，如血管径路、血管鞘外径、血管鞘置人时间以及是否应用血管缝合器等。由于出血往往是多种因素共同作用的结果，单一因素预测出血的能力有限，因而通常采用综合因素评分的方法进行风险评估。

（2）风险评估

长期DAPT患者主要依据临床症状、实验室检查及内镜检查进行风险评估。

➤临床评估

结合症状与体征评估血流动力学是否稳定，是否需要给予液体复苏治疗。

➤实验室评估

红细胞压积<25％或者血红蛋白<80g/L伴心率加快、鼻胃管抽出红色血液提示为严重上消化道出血；对于血尿素氮（BUN）<6.5mmol/L（18.2 mg/dl），血红蛋白≥130 g/L（男性）或≥120 g/L（女性），收缩压≥110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏<100次/min，且无黑便、心功能不全、晕厥和肝脏疾病者为低危患者，可暂不进行干预。

➤内镜检查

内镜检查可以直观地观察消化道出血的情况。电子胃镜是评价胃肠道出血风险的金标准且价格相对较低，但其创伤大，患者不易接受；正在接受DAPT的患者在检查前需停用药物，可增加其血栓风险。

磁控胶囊胃镜胃镜应运而生。其可在DAPT前评估黏膜的基础病变情况；在术后检测黏膜应激；之后还可在定期随访黏膜损伤情况，或可成为DAPT患者胃肠道病变评价的理想工具。

近日，以韩雅玲院士为主要研究者的OPT-PEAC多中心、随机对照试验在2021年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT 2021）期间发布。研究旨在对比新一代冠脉支架置入后6或12个月DAPT与单药抗血小板治疗（SAPT）对胃肠黏膜损伤的影响，采用磁控胶囊胃镜进行评估。

图1 OPT-PEACE试验设计

12个月随访显示，与DAPT相比，SAPT后任何胃肠道损伤的发生率均略低（RR=0.95；P=0.02）；在SAPT和DAPT患者中分别观察到了14.4%和18.5%的溃疡发生率（RR=0.78；P=0.30）；患者均未发现出血事件。

图2 主要终点结果

此外，在随机分组时没有任何糜烂、溃疡或出血的68例患者中，与DAPT相比，SAPT在12个月时胃肠道损伤发生率更低（RR=0.71；P=0.006），新发溃疡发生率同样更低（RR=0.22；P=0.009）。

图3 主要终点亚组分析

研究提示，SAPT或DAPT均可导致较高的胃肠黏膜损伤风险，包括糜烂和溃疡；将磁控胶囊胃镜用于DAPT患者胃肠道出血风险评价是可行的，安全性高、依从性好，有望用于指导胃肠高出血风险个体的优化抗血小板治疗。

3.DAPT发生上消化道出血的应对策略

（1）抗栓治疗策略的调整

2016年《ACS抗栓治疗合并上消化道出血多学科专家共识》给出了ACS患者在抗栓治疗过程中发生消化道出血时的应对策略。

➤ACS抗栓治疗过程中一旦发生上消化道出血，应综合评估缺血与出血风险，推荐使用BARC出血分型指导调整抗栓治疗策略。

➤小出血（如BARC出血分型<3型）患者，可在充分止血及监测下继续服用抗栓药物。

➤严重出血（如BARC出血分型≥3型）患者，应考虑减少药物种类及剂量。

➤当出血无法控制或可能威胁生命时，应立即停药，并予新鲜血小板输注等治疗。对于血栓事件高风险的患者(如BMS置入≤1个月或DES置入≤3个月)，应积极采用内镜下止血治疗，并尽可能保留DAPT。

➤对于溃疡性出血复发危险较高的患者，不建议使用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林联合PPI治疗。

当患者满足以下条件考虑出血已经得到控制，5天后可考虑恢复抗血小板药物的使用：

➤血流动力学稳定；

➤不输血情况下，血红蛋白稳定；

➤血尿素氨（BUN）不继续升高；

➤肠鸣音不活跃；

➤便潜血转阴（非必须条件）。

（2）内镜诊断与治疗

内镜既可明确出血的病因和部位，还能通过其进行止血治疗，是抗栓治疗合并出血处理的重要环节。内镜检查应兼顾缺血、出血及内镜操作的风险口。一般认为，诊断性的内镜检查较为安全，为出血低风险操作，而内镜下取活检、行息肉切除术、黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术等为出血高危操作。

应结合患者病情合理选择内镜检查时机和治疗策略：

➤缺血风险高危者应推迟内镜下检查或治疗，并进行相关风险评估，每24～48小时重新评估1次是否行内镜检查。根据心脑血管疾病与消化道出血的危险程度，优先处理危及生命的病变；

➤对于缺血风险低危、出血风险较高的患者，内镜操作前应至少停用抗血小板药物5 d，抗凝药可根据其半衰期进行调整。

➤合并BARC出血分型≥3型或内镜检查提示为高危(Forrest Ⅰ～Ⅱb)的患者，应在严密监测及生命体征平稳的条件下于24～48 h内行内镜检查(严重出血12 h以内)，以便尽早明确诊断和进行必要的干预；内镜下可单独采用热凝或机械方法或与注射方法联合止血；

➤对喷射状活动性出血、血管裸露、活动性渗血、血凝块附着，应积极实施内镜下止血治疗。完成内镜下止血治疗后建议静脉给予PPI(如泮托拉唑首剂80mg弹丸注射，其后8 mg/h)静脉注射维持72 h，能减少出血复发或外科手术，降低病死率；

➤对黑色基底、洁净基底的患者，内镜检查后给予常规口服PPI治疗即可。

（3）《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》

2021年发表的《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》中亦给出了在抗血小板治疗后发生消化道出血的治疗意见，如表1所示。

表1 急性上消化道出血后的抗血小板治疗

资料来源：

[1]韩雅玲. 北部战区全军心血管病研究所心内科. 抗血小板治疗致胃肠道损伤的防治. GW-ICC 2021

[2]中国医师协会心血管内科医师分会,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,中华医学会消化内镜学分会,北京神经内科学会,急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识组.急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识.中华内科杂志.2016,55(10):813-824.

[3]Tsai TJ, Lai KH, Hsu PI, et al. Upper gastrointestinal lesions in patients receiving clopidogrel anti-platelet therapy. J Formos Med Assoc, 2012, 111(12):705-710.