轻链型淀粉样变性的诊断和治疗，一文梳理

轻链型淀粉样变性是一种不可治愈性疾病，主要表现为单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关。轻链型淀粉样变性的心脏受累与早期死亡率增高有关，是预后不良的强预测因素。

对临床高度怀疑轻链型淀粉样变性的患者而言，尽早行病理学检查、联合高效的减少细胞治疗法是阻止疾病进展的关键。分子靶向药物（如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体）的临床应用，以及在符合条件的患者中进行自体干细胞移植，已经彻底改变了轻链型淀粉样变性的疾病自然史。

本综述主要总结了轻链型淀粉样变性病的发病机制、流行病学、临床表现、诊断和现有的治疗方案。

发病机制

轻链型淀粉样变性的发病机制与游离轻链(FLC)淀粉样蛋白的沉积有关，FLC具有直接细胞毒性，而FLC淀粉样蛋白的沉积可破坏组织结构，导致进行性器官衰竭。FLC淀粉样蛋白多为λ免疫球蛋白（Ig）轻链异常（占75%），特殊的免疫球蛋白轻链基因型与特定器官的亲和性有关。此外，有研究者认为，除内在的某些免疫球蛋白轻链序列的不稳定性外，体细胞可变区的的超突变和细胞外蛋白质稳定机制的功能紊乱，都有助于淀粉样蛋白的形成。

流行病学

轻链型淀粉样变性曾被认为是一种罕见的疾病，但现代流行病学研究表明，由于其非特征性的早期症状、多变且常累及多个系统的临床表现，该病的确诊率很低。轻链型淀粉样变性的中位诊断年龄是63岁，而男性所占比例（55%）略大于女性。

既往诊断为意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）或冒烟型骨髓瘤是轻链型淀粉样变性的危险因素之一。此外，有15%的新诊断的多发性骨髓瘤（MM）患者同时被诊断为轻链型淀粉样变性，1%的MM患者将在病程中被诊断为轻链型淀粉样变性。 

诊断

3/4的轻链型淀粉样变性患者同时存在心脏和肾脏受累，早期诊断和治疗尤为重要。由于轻链型淀粉样变性在免疫性表型方面与MGUS或MM无法区分，临床医生应仔细评估有潜在浆细胞病变的患者的轻链型淀粉样变性相关的症状或体征。轻链型淀粉样变性的生物标记物包括NT-proBNP和蛋白尿，分别提示心脏和肾脏受累。遗传基因组学、FLC蛋白质组学和高通量测序等检测方法正在研究当中。

表1 AL淀粉样变性的临床表现及诊断标准

表2 怀疑AL淀粉样变性的患者需做的检查

注：EM =电子显微镜；FISH =荧光原位杂交；FLC =游离轻链；IHC =免疫组化法；LDH =乳酸脱氢酶；PET/CT =正电子发射断层扫描/计算机断层扫描。

疾病分期

表3 2004年梅奥中心轻链型淀粉样变性疾病分期

表4 2012年梅奥中心轻链型淀粉样变性疾病分期

治疗

轻链型淀粉样变性的治疗主要包括通过靶向浆细胞的治疗快速而深入地减少循环中的FLC淀粉样蛋白，以及治疗潜在的器官功能障碍。从以往的经验看，ASCT是唯一可使轻链型淀粉样变性患者获得持续缓解和长期生存的治疗方法，判断新诊断的患者有无ASCT的指征至关重要（见图2）。近年来，化学免疫疗法发展迅速（见图1），临床医生不仅需要考虑到患者是否符合ASCT的标准，也要考虑到个体化的治疗选择。

过去，马法兰+激素是轻链型淀粉样变性的标准治疗方案。直到20世纪90年代后期，研究者才开始探索大剂量马法兰联合ASCT的治疗方案。在2000年左右，分子靶向药物对轻链型淀粉样变性的疗效才得到研究。过去5年，新型疗法发展迅速，包括抗纤维化抗体在内的研究正在进行中。2021年1月，根据Andromeda研究的结果，FDA批准了Dara-CyBorD用于治疗新诊断的轻链型淀粉样变性患者（IIIB期患者除外）。

图1 AL淀粉样变性治疗的发展

注：红框中所示的为常用治疗，绿框中所示的为较少用的治疗。

图2 新发AL淀粉样变性的治疗流程

表5 接受ASCT治疗的适应证

有治疗前景的药物

对轻链型淀粉样变性的患者而言，维奈托克、靶向BCMA的抗体、细胞疗法、Melphalan flflufenamide、Selinexor等治疗可能都有一定的疗效，目前还需要更多的临床试验来评估这些药物的作用和安全性。

讨论

在过去的3年中，轻链型淀粉样变性的治疗已经取得了巨大的进展，主要原因是靶向浆细胞的治疗疗效提升，以及ASCT适应证分层的优化。然而，轻链型淀粉样变性的管理仍存在困难：其一，各种原因所致的诊断延误，导致无法逆转的进行性器官衰竭甚至死亡；其二，目前尚缺乏对该病的基础研究，对该病的病理生理学机制的了解还不够深入；其三，轻链型淀粉样变性患者在治疗过程中常面临沉重的经济负担，可能难以维持治疗。我们期待在不远的将来，轻链型淀粉样变性能得到迅速的诊断，并使用有效的分子靶向药物治疗，防止器官衰竭的进展，从而延长患者的生存期。

文献来源：Bianchi G, Zhang Y, Comenzo RL. AL Amyloidosis: Current Chemotherapy and Immune Therapy Treatment Strategies: <i>JACC: CardioOncology</i> State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2021 Oct 19;3(4):467-487.doi:10.1016/j.jaccao.2021.09.003.PMID: 34729520; PMCID: PMC8543128.