MRA在心衰患者中的使用，过多还是不足？｜GW-ICC 2021

几十年前，研究者们就发现醛固酮与心血管疾病的病理生理机制密切相关，尤其是在心力衰竭、肾脏疾病和血管疾病中起着重要作用。盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）（如螺内酯、依普利酮）是心衰患者常用的治疗药物，临床医生有必要了解这类药物在心衰患者中的使用情况。

2021年10月29日，在第32届长城心脏病学大会（GW-ICC 2021）上，来自郑州大学第一附属医院心血管内科的李黎教授回顾了MRA相关的临床研究，对MRA在心衰患者中的使用情况进行了总结。

MRA的发现历程

1938年，有研究证实醋酸脱氧皮质酮（DOCA）是保钠排钾的激素；

1943年，醋酸脱氧皮质酮在肾脏、血管和心脏的致炎和致纤维化作用得到证实；

1955年，研究者发现，孕酮是人体的内源性盐皮质激素受体拮抗剂；

1957年，动物试验证实，螺内酯可促进大鼠尿钠排泄，人工合成MRA首次应用于临床；

1960年，研究证实，螺内酯对心血管的保护作用不仅仅是利尿作用；

1999年，RALES研究结果表明，螺内酯能改善HFrEF（NYHA Ⅲ/Ⅳ级）患者的预后。

MRA的作用

MRA可通过改善心肌和心血管重构、降低血压、增强利尿等作用来治疗心力衰竭，降低心衰患者的死亡率。常见的MRAs的药理特征如表1所示。

表1 各类MRAs的药理特性

MRA的相关临床研究

1.MRA用于HFrEF患者

RALES研究纳入了1663名NYHA Ⅲ-Ⅳ级的心衰患者，将患者随机分组，分别给予螺内酯和安慰剂治疗。螺内酯组的结局优于安慰剂组，其死亡率和不良事件发生率都明显降低。

EMPHASIS-HF研究纳入了2737名NYHA Ⅱ级的心衰患者，将患者随机分组，分别给予依普利酮和安慰剂治疗。研究发现，依普利酮可显著降低心衰患者的全因死亡率和住院率。

图1 RALES和EMPHASIS-HF研究

2.MRA用于急性心梗后的患者

EPHESUS研究纳入了6642例高危心衰患者（急性心梗后3-14d，LVEF≤40%），其中86%的患者服用ACEI或ARB。研究的中位随访时间为16个月，发现依普利酮可显著降低心梗后HFrEF患者死亡及心血管住院风险。

3.MRA用于HFpEF患者

TOPCAT是一项多中心的随机双盲研究，纳入了3445名（＞50岁）有症状性心衰（LVEF＞45%）的患者。该研究将患者随机分组，分别给予螺内酯（15mg qd，最多45mg qd）和安慰剂治疗，平均随访时间为3.3年。研究发现，螺内酯未能改善主要终点（包括因心血管原因导致的死亡、心脏骤停、心衰再住院），但可改善次要终点（心衰住院率）；而对于BNP升高的患者而言，螺内酯可减少终点事件发生率。

日本的一项前瞻性多中心队列研究纳入了518名急性失代偿性HFpEF（LVEF＞45%）患者，平均随访时间为553天，主要研究终点是心血管死亡和心衰再住院的复合终点。研究结果显示，MRA能减少急性失代偿性HFpEF患者的心血管死亡和心衰再住院的复合终点事件。

MRA的指南推荐

1.2018中国心力衰竭诊断和治疗指南

在使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂的基础上加用MRA，可使NYHA心功能Ⅱ- Ⅳ级的HFrEF患者获益，降低全因死亡、心血管死亡、猝死和心衰住院风险；

推荐LVEF≤35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的HFrEF患者使用MRA（Ⅰ，A）；

推荐急性心梗后且LVEF≤40%，有心衰症状或合并糖尿病者使用MRA（Ⅰ，B）。

2.2021 ESC心衰指南

在所有HFrEF患者中，除了使用ACEI和β受体阻滞剂外，还推荐使用MRAs（螺内酯或依普利酮），以降低死亡率和HF住院风险（Ⅰ，A）； 

肾功能受损和血钾浓度＞5.0mmol/L的患者应慎用MRAs；

可以考虑使用MRA以降低HFmrEF患者的心衰住院和死亡风险（Ⅱb，C）。

指南建议尽早使用ACEI/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i这四类药物，从而降低心衰死亡率，减少心衰恶化反复住院，改善心衰症状，提高患者的生活质量。

3.2013 ACCF/AHA心衰指南

推荐MRA用于LVEF≤35%的NYHA Ⅱ-Ⅳ级患者（Ⅰ，A）；

推荐MRA用于急性心梗后LVEF≤40%，存在症状性心衰或糖尿病患者（Ⅰ，B）。

4.2017 ACC/AHA/HFSA心衰指南

对C级HFpEF患者而言，在合适的HFpEF患者中（EF≥45%，BNP水平升高或1年内因心衰再次入院，eGFR＞30 mL/min/1.73m2，肌酐＜2.5 mg/dL，钾＜5.0 mEq/L），为了降低再住院可考虑使用MRA（Ⅱb，B-R）。

MRA的使用情况

在各项研究中，具有指征的心衰患者的MRA使用情况如下表所示。

表2 具有指征的心衰患者MRA使用情况

MRA治疗的影响因素

临床上，心衰患者未使用MRA的影响因素主要包括：肌酐清除率降低；未使用利尿剂；未使用地高辛；未使用ACEI/ARB；无CRT/ICD植入；较高的EF水平（30%-40%）；门诊或收入较低患者；缺血性心脏病患者；男性；NYHA级别较低者；初级医疗机构随访；无高血压诊断。

表3 MRA治疗过程中存在的障碍

此外，有研究发现，MRA对HFrEF患者的收缩压几乎无影响，且临床获益未因基线收缩压而改变；MRA可降低老年心衰（尤其是HFrEF）患者的死亡率，MRA治疗对这部分患者十分重要。

MRA的目标剂量

MRA的目标剂量可根据不同的临床情况调整，如下表所示。

表4 MRA的目标剂量

不良反应监测及处理

在MRA使用过程中，临床医生应注意监测不良反应并及时处理。

表5 不良反应监测及处理

总结

MRA具有防止心肌纤维化与心室重塑、抗心律失常作用，能有效减少心衰患者的住院率及死亡率。2021ESC指南推荐ACEI/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i这四类药物作为所有HFrEF患者的一线治疗药物，以降低死亡率。我国MRA的使用率远高于欧美国家，临床医生应注意掌握其适应证和禁忌证，监测不良反应，并及时处理。