前景可观！早期研究结果显示，口服PCSK9抑制剂安全有效丨AHA 2021

11月15日，在美国心脏病学学会年会（AHA 2021）上公布了两项早期试验结果。最新研究的第一阶段数据显示，新型口服降脂药，前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型抑制剂（PCSK9）可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且耐受性良好。

目前，已上市的三种PCSK9抑制剂均为皮下注射型，使用多有不便。因此，急需一种口服PCSK9抑制剂。为此，美国心脏病学会会员Douglas G Johns博士等探究了新型口服PCSK9抑制剂MK-0616的疗效和安全性。

研究简介

研究为首项在人体内评估新型口服PCSK9抑制剂的随机、双盲、安慰剂对照的单剂量试验。研究纳入了60例18-50岁（平均38岁）的男性患者，探究了5种不同剂量（10 mg-300 mg，每日一次，为期7天）口服PCSK9抑制剂的安全性和耐受性。23例男性至少服用了一种安慰剂。

研究表明，在所有剂量下（包括最低的10 mg剂量），口服PCSK9抑制剂均可抑制并降低血液中游离的PCSK9水平，与基线相比可降低90%以上。

第二个1期研究为随机、双盲、安慰剂对照的多剂量试验。研究纳入了40例18-65岁（平均57.7岁）的男性和女性患者。患者接受他汀类药物治疗至少3个月。在他汀类药物治疗基础上，患者每日服用一次新型口服PCSK9抑制剂，持续14天，9例患者服用安慰剂。

研究显示，14天后，10 mg和20 mg剂量的PCSK9抑制剂可降低约65%的LDL-C水平，但安慰剂组患者的LDL-C水平仅较基线降低了不到5%。

在这两项试验中，口服PCSK9抑制剂的耐受性均良好，没有患者发生严重不良事件或死亡，亦没有出现实验室安全性、生命体征恶化或心电图改变方面的相关不良事件。

研究人员表示，与药物相关的不良事件包括腹部不适、腹泻、消化不良、头痛和斑丘疹。

此外，使用渗透促进剂可改善PCSK9抑制剂的胃肠道吸收。服药30 min前进食，食物效应降低（降低50%~60%）；服药30 min后进食食物效应则不再明显。

图1 渗透促进剂对PCSK-9水平的影响

图2 不同药物剂量及渗透促进剂用量对LDL-C的影响

专家评论

来自密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的Anne Carol Goldberg博士认为，尚需更多患者及更多样化的人群来验证口服PCSK9抑制剂的安全性和有效性。在成本效益方面，在他汀类药物基础上进行PCSK9抑制剂治疗会加重患者负担。

另外，Goldberg博士表示口服PCSK9抑制剂有以下多个优点：①更易使用，尤其对于不喜欢注射的患者；②便于运输和存储；③可用于高危人群的早期治疗。

来自默克实验室的Douglas Johns博士表示，如果这种新型口服PCSK9抑制剂能够继续临床开发，则将进行更多、更大规模的临床试验来确认其安全性和有效性。

来自 Johns Hopkins Ciccarone Center的Erin D. Michos博士表示，目前，美国市场上可用的PCSK9抑制剂，每月需注射两次。小干扰RNA inclisiran（在美国尚未获批）每年应用两次，但也仍然是一种注射剂。有些患者害怕注射，在使用方面存在一些障碍，因此急需有效的口服制剂。

依折麦布和bempedoic acid是降低LDL-C的有效药物，但作为单一疗法，其仅可降低18%的LDL-C水平。当与他汀联合应用时，疗效更佳。然而，有些患者的病情仍控制不佳，仍需应用其他口服制剂。

AHA 2021年会上发布的两项小规模1期试验，不是为了观察心血管结局，而是为了了解药物的药代动力学和安全性。研究显示了初步的疗效和安全性，仍需进行大规模试验探究其疗效和安全性。

成本是面临的另一个问题。即使PCSK9抑制剂单克隆抗体注射剂的价格下降，成本仍然是一些患者使用的障碍。如果口服PCSK9抑制剂可使LDL-C降低65%，且成本降低，则患者可能更乐意在临床实践中应用。

总体而言，尽管口服PCSK9抑制剂有一定的应用前景，但其是否能通过临床开发？疗效及安全性到底怎样？是否可降低心血管风险？成本效益如何……，都有待进一步研究证实。

医脉通编译自：Katie Kalvaitis. Early results show promise of an oral PCSK9 inhibitor. Healio. November 15, 2021.

 专题报道>>>2021美国心脏协会科学年会（AHA 2021）