射血分数保留型心衰，诊疗进展知多少？

近年来，我国心衰患病率持续升高。心衰患者的住院率高、住院时间长，疾病负担重。射血分数保留型心衰（HFpEF）约占所有心衰住院患者的一半以上，且在治疗方面存在一定的挑战性。那么，近年来在HFpEF的诊疗方面有哪些进展？近日，在第32届长城心脏病学大会（GW-ICC 2021）上，来自同济大学附属东方医院（上海市东方医院）的沈运丽教授进行了解答。

HFpEF表型的病因学分类，打破射血分数限制

心衰是一种复杂的综合征，仅使用左室射血分数（LVEF）进行分类管理，可能过于简单化。为此，42位心衰专家在Eur Heart J发表的共识中表示，依据LVEF进行心衰分类及管理的模式有严重的局限性，应打破以单一LVEF为指标的心衰分类方法，在深入认识心衰疾病表型的基础上，建立基于病因学/发病机制等的分层方法。

2020年，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院葛均波教授，提出了一种新的HFpEF表型分类方法。该方法根据病因学将HFpEF分为5型，如下表所示。

1.血管疾病相关HFpEF

血管疾病相关HFpEF包括与高血压、冠脉疾病和冠脉微血管功能障碍相关的HFpEF。患者可在HFrEF的治疗策略中获益。

高血压和冠心病被认为是HFpEF中最常见的心血管并发症。冠脉微血管功能障碍同样是HFpEF常见的病理生理机制。在此类患者中，有心外膜冠脉疾病和冠脉微血管功能障碍导致的高血压或缺血在HFpEF的病理生理过程中具有至关重要的作用。

2.心肌病相关HFpEF

此类患者可能患有肥厚型心肌病，心肌淀粉样变和Fabry心肌病等浸润性心肌病。

该亚型患者的病理生理基础为舒张功能障碍和左室充盈压升高，应进行个体化的治疗，如通过靶向手术或介入方法治疗肥厚型梗阻性心肌病、利用tafamidis治疗甲状腺素介导的淀粉样变性引发的心脏疾病，以及通过酶替代治疗Fabry心肌病。

3.右心和肺动脉疾病相关HFpEF

该亚型患者常有肺动脉高压，伴或不伴右心室功能障碍。肺动脉高压和右室功能不全对HFpEF有较大影响。心脏病专家和呼吸科专家的协作或为治疗此类患者的关键。

4.瓣膜病和心律失常相关的HFpEF

瓣膜病可导致左心和/或右心的血流动力学紊乱，从而影响充盈压和舒张功能。节律相关的HFpEF主要是指以房颤为主的HFpEF。该亚型患者或可在外科或介入瓣膜治疗及节律控制治疗中获益。

5.心脏外疾病相关HFpEF

此类患者需要进行以病因为导向的治疗方案，如钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、减轻体重，运动可能对代谢性疾病引起的HFpEF有效。

HFpEF药物治疗进展

1.HFpEF治疗，急需探索新型药物

《2016 ESC指南》、《2017 ACC/AHA指南》及《2018中国心衰指南》均认为，尚没有令人信服的治疗可降低HFpEF患者的患病率和死亡率。

《2021 ESC指南》仍建议，对HFpEF患者进行病因以及心血管和非心血管合并症的筛查和治疗（Ⅰ，C）；充血性HFpEF患者可应用利尿剂缓解症状和体征（Ⅰ，C）。

在HFpEF领域进行的几项重要的RAAS抑制剂试验（CHARM-Preserved、PEP-CHF、I-Preserve、TOPACT）结果均为阴性。因此，急需探索新型药物治疗方法。

2.ARNI

PARAGON-HF试验评估了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦在4822名HFpEF患者中的长期疗效和安全性，其结果于2019年首次公布，未能证明沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者（LVEF≥45％）有益，与接受标准缬沙坦治疗的患者相比，沙库巴曲缬沙坦组患者的3年心衰住院或心血管死亡减少了13％（RR 0.87），但P值为0.059，没有显著性差异。

然而，探索并未就此终止。亚组分析显示，女性和LVEF≤57％的亚组患者可能受益于沙库巴曲缬沙坦治疗。

与假定安慰剂相比，沙库巴曲缬沙坦降低了主要终点（HF住院和CV死亡）风险46%（RR=0.54，95% CI：45-65%，P<0.001）。将PARADIGM-HF作为阳性对照试验，以CHARM-Alternative作为参考试验显示，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点风险48%（95% CI： 42-65%，P<0.001）。将PARAGON-HF作为阳性对照试验，以CHARM-Preserved作为参考试验显示，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点风险29%（95% CI： 54-93%，P=0.013）

此外，研究显示，沙库巴曲缬沙坦组显著降低首次心衰住院风险51%和心衰住院或死亡复合终点36%。

基于这些循证证据，今年2月16日ARNI治疗HFpEF的适应证获得了FDA的批准。今年6月份，中国国家药品监督管理局批准沙库巴曲缬沙坦增加用于治疗原发性高血压的适应证。

鉴于ARNI的降压疗效和器官保护作用，《HFpEF伴高血压患者管理中国专家共识》推荐HFpEF伴高血压患者使用ARNI进行治疗，以降低患者的心血管病死亡和再入院风险。

《2021 ESH发布高血压合并HFpEF的专家共识》也推荐，HFpEF伴高血压患者尽早用ARNI替代ACEI/ARB以减少心衰住院。

3.SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂是一种具有降糖作用的心血管药物。EMPEROR-Preserved试验显示，与安慰剂组相比，恩格列净可显著降低主要复合终点事件（因心血管原因死亡和因心力衰竭住院）风险21%；显著降低全因死亡和因心衰住院的复合终点风险15%。恩格列净的疗效在伴或不伴糖尿病的患者中一致，且在由LVEF和性别定义的亚组中也一致。这项里程碑式的研究让恩格列净成为首个HFpEF治疗药物，也是首个全阶段心衰治疗药物。

在PRESERVED-HF试验中，与安慰剂组相比，在12周时，达格列净组患者的平均KCCO临床总评分较高；KCCQ总体症状评分和体力活动限制评分也更高；6 min步行试验结果更优。研究结果在不同年龄、性别、糖尿病史、LVEF（60% vs > 60%）或其他预设参数（相互作用P均＞0.05）中无差异。

EMPEROR-Preserved试验和PRESERVED-HF试验，共同支持将SGLT2抑制剂作为HFpEF治疗的一种新选择。

结语

➤HFpEF可根据病因学分型为5型。该分型有利于指导治疗，但仍需进一步深入研究；

➤FDA首次批准了ARNI的HFpEF适应证，同时推荐HFpEF合并高血压患者尽早使用ARNI；

➤SGLT2抑制剂在HFpEF患者中的治疗作用崭露头角。

参考文献：

[1]Packer M, Butler J, Zannad F, Anker SD; EMPEROR-Preserved Trial Study Group. Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients with Heart Failure and a Preserved Ejection Fraction: The EMPEROR-Preserved Trial. Circulation. 2021 Aug 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056824. Epub ahead of print. PMID: 34459213.

[2]Kosiborod M. Effects of dapagliflozin on symptoms, function, and quality of life in patients with heart failure and preserved ejection fraction: main results from the PRESERVED-HF trial. Presented at: HFSA 2021. September 12, 2021. Denver, CO.

专题报道>>>第32届长城心脏病学会议（GW-ICC 2021）