荟萃分析发现，长期补充ω-3脂肪酸可能增加房颤风险

海洋ω-3脂肪酸（鱼油）是成年人最常服用的保健品。2019 ESC血脂异常指南已将Icosapent ethyl（一种已获得FDA批准ω-3脂肪酸类处方药）作为高甘油三酯血症患者在他汀治疗效果不佳后的二线治疗。由于针对ω-3脂肪酸与房颤风险之间联系的各项研究得出的结论不一致，研究者认为有必要对这些研究进行荟萃分析，并探讨研究中使用的ω-3脂肪酸剂量不同是否为导致这一差异的原因。

研究背景

既往研究表明，ω-3脂肪酸可能有助于降低动脉粥样硬化性心血管事件的风险，同时也可能增加房颤的风险。REDUCE-IT研究显示，在中位随访时间4.9年期间，每天服用4g Icosapent Ethyl，可使患者的主要心血管事件减少25%；另外，与安慰剂组相比，Icosapent Ethyl治疗组的房颤住院率有所增加（3.1% vs. 2.1%，P=0.004）。

随后，几项随机对照试验报告了ω-3脂肪酸对房颤风险影响的相关结果，但其中房颤的病例数通常较少。有最大数量房颤事件的VITAL Rhythm研究发现，与安慰剂组相比，未发现每天服用1g ω-3脂肪酸组（460mg二十碳五烯酸[EPA]+380mg二十二碳六烯酸[DHA]）房颤发生风险显著增加（HR 1.09，95%CI 0.96-1.24，P=0.19）。

研究方法

研究者在MEDLINE和Embase中检索 2012.01.01- 2020.12.31期间发表的研究ω-3脂肪酸对心血管结局影响的文章和摘要，以及双盲随机对照试验，并排除了研究ω-3脂肪酸对已确诊房颤或术后房颤患者的复发性房颤的短期影响的随机对照试验。要求试验纳入超过500名患者，中位随访时间至少1年，且房颤事件为试验的主要、次要、探索性或安全性（不良事件或住院原因）结局。

研究结果

本荟萃分析共纳入了7项研究，共纳入81,210名患者，其中58,939人（72.6%）服用小剂量ω-3脂肪酸（≤1g qd），22,271人（27.4%）服用大剂量ω-3脂肪酸（>1g qd）。使用小剂量ω-3脂肪酸的试验有4项，包括VITAL、ASCEND、GISSI-HF和RP研究。使用大剂量ω-3脂肪酸的试验有3项，包括REDUCE-IT、STRENGTH和OMEMI研究。加权平均年龄为65岁，31,842人（39.2%）为女性，加权平均随访时间为4.9年，所有试验都符合低偏倚风险标准。

4项研究报告了新发房颤事件；ASCEND试验排除了已有心血管疾病和/或接受抗凝药物治疗的患者；而REDUCE-IT研究和RP研究未对房颤是否为新发进行说明；ASCEND试验的一份事后研究报告报告了房颤事件，并排除了基线时已有的房颤。5项研究报告了房颤事件的风险比，而REDUCE-IT报告了房颤或房扑住院率，ASCEND试验报告了房颤事件的比率。在REDUCE-IT试验中，与安慰剂组相比，Icosapent Ethyl组的房颤发生率明显较高（3.1% vs. 2.1%，P=0.004），但原始报告中未提供确切的数据，无法确定真效应量。VITAL、OMEMI和STRENGTH试验的研究方法中预先规定了房颤事件的评估，其余试验则不然。

本荟萃分析纳入的81,210名患者中，2,905名（3.6%）患者在试验期间出现了房颤事件，其中2,258/2,905（77.8%）发生在使用小剂量ω-3脂肪酸的试验中，647/2,905（22.2%）发生在使用大剂量的ω-3脂肪酸的试验中。ω-3脂肪酸与房颤联系的集合危险比为1.25（95%CI 1.07-1.46，P=0.013）。

各项研究的异质性中等（I²=54.57%）。在按剂量分层的分析中，组内的异质性明显降低（小剂量试验的I²<0.01%，大剂量试验的I²=9.90%）。使用Knapp-Hartung调整后，大剂量试验中房颤事件的集合危险比（HR 1.49，95% 1.04-2.15，P=0.042）高于小剂量试验（HR 1.12，95%CI 1.03-1.22，P=0.024；交互作用的P<0.001）。在研究ω-3脂肪酸剂量与房颤事件风险之间线性关系的Meta回归模型中，剂量在1g qd - 4g qd时，增加1g ω-3脂肪酸对应的HR为1.11（95%CI为1.06-1.15，P=0.001）（残差异质性I²=0.00%，P=0.54）。

在对ASCEND试验事后发表的数据进行的敏感性分析中，ω-3脂肪酸相关性房颤风险依然存在（HR 1.20，95%CI 1.01-1.43，P=0.039）。经Knapp-Hartung调整后，在使用大剂量ω-3脂肪酸的试验中，估计值仍具有统计学意义，HR为1.49（95%CI 1.04-2.15，P=0.042），但在使用小剂量ω-3脂肪酸的试验中估计值无统计学意义，HR为1.08（95%CI 0.99-1.17，P=0.077I）。在ω-3脂肪酸剂量与房颤事件风险关联的Meta回归模型中，ω-3脂肪酸剂量每增加1g，HR为1.10（95%CI为1.05-1.14，P=0.002）（残差异质性I²=0.00%，P=0.46）。   

预先指定房颤结果的研究（HR 1.42，95%CI 0.70-2.90）与未预先指定房颤结果的研究（HR 1.19，95%CI 1.02-1.38）之间没有观察到明显的交互作用（P=0.36）。与未排除基线房颤的研究（HR 1.28，95%CI 1.11-1.48）相比，排除基线房颤或将房颤事件定性为新发的研究的敏感性分析结果相似（HR 1.26，95%CI 0.85-1.87），没有明显的交互作用（P=0.92）。排除REDUCE-IT试验（唯一没有DHA的试验）后，ω-3脂肪酸对房颤风险的影响仍然显著（HR 1.23，95%CI 1.02-1.49，P=0.038）。

讨论

这项对不同剂量和配方的ω-3脂肪酸（Icosapent Ethyl、羧酸配方、EPA/DHA）的大型心血管试验的荟萃分析，为评估房颤风险剂量效应关系提供了新的证据。大剂量ω-3脂肪酸组比小剂量ω-3脂肪酸组的房颤风险更高，用量每增加1g qd，房颤事件的相对风险就增加10%-11%。按剂量进行分层明显降低了各试验的异质性，但其中并无试验直接比较不同剂量的ω-3脂肪酸对房颤事件风险的影响。

风险效益比可能因剂量和/或配方的差异而不同，也可能因人而异。OMEMI试验发现，75岁或以上人群发生房颤的绝对风险差异（>3%）最高。由于本荟萃分析汇集了总体水平的试验数据，而非个体受试者的数据，故无法按年龄或其他患者特征进行亚组分析。为了更好地了解一些高风险亚组（如老年人、心脏病患者）的风险效益比，未来研究ω-3脂肪酸的试验需包含预先指定的房颤结果的确定和判断。  

此外，本荟萃分析还存在以下局限性：不同的试验在房颤结果评估方面存在差异；每个试验都提供了HR和95%CI，但REDUCE-IT除外；各试验的剂量缺乏变化，特别是在较低的剂量范围内，使Meta回归明确线性关系的能力受限；纳入临床试验的患者可能无法代表临床实践中的患者。

综上所述，本项综合了7项大规模RCTs数据的荟萃分析表明，补充ω-3脂肪酸与房颤风险增加有关，特别是较大剂量的ω-3脂肪酸。因此，临床医生应注意避免在房颤高风险的患者中使用大剂量ω-3脂肪酸，并将相关的房颤风险与动脉粥样硬化性心血管疾病的获益进行权衡。

文献来源：Gencer B, Djousse L, Al-Ramady OT, et al. Effect of Long-Term Marine Omega-3 Fatty Acids Supplementation on the Risk of Atrial Fibrillation in Randomized Controlled Trials of Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2021 Oct 6. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055654. Epub ahead of print. PMID: 34612056.