抗凝+出血风险小，FXI抑制剂会是理想的抗凝药吗？

止血和血栓形成之间存在错综复杂的联系，而抗凝治疗常伴随出血风险。新的研究证据表明，因子XI在血栓形成中起重要作用，但对止血的影响不大。据此推测，靶向因子XI的抗凝药可能比其他抗凝药的出血风险更小。

传统抗凝治疗带来出血风险

血栓栓塞性疾病是造成全球疾病负担的一个重要因素，血栓形成是静脉血栓栓塞症（VTE）、大多数心肌梗死和缺血性卒中的发病机制。抗凝治疗是预防和治疗血栓的基石。

多年来，维生素K拮抗剂（VKAs）是唯一可用的口服抗凝剂，服用VKAs的患者需定期检测凝血功能并调整剂量，确保国际标准化比值（INR）在治疗范围内，以减少出血风险。然而，VKAs相关性颅内出血的患者中至少有2/3的患者INR在治疗范围内。  

过去15年间，靶向凝血酶（即达比加群）或FXa（即利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）的口服抑制剂上市，这些药物统称为直接口服抗凝剂（DOACs）。一项荟萃分析显示，与华法林相比，大剂量DOACs与卒中/系统性栓塞风险降低19%、全因死亡率降低10%、颅内出血减少50%、出血性卒中减少50%有关。

虽然DOACs与VKAs相比安全性有所提高，但仍与明显的出血风险有关，部分需要抗凝治疗的患者可能因治疗相关的出血风险而延误治疗。目前，临床亟需可有效抗栓并降低患者出血风险的新型抗凝药。

FXI抑制剂是一类新型抗凝药，随着靶向FXI及FXIa的药物的早期和中期试验数据的公布，研究者认为有必要对FXI抑制剂在抗栓的同时使止血功能基本保持的完整机制进行讨论。

止血和血栓形成的联系

止血和血栓形成涉及许多相同的酶促反应，但产生的效应不同。在止血过程中，通过在血管壁和紧邻的血管外环境之间形成血栓，可阻止损伤血管的出血。在血栓性疾病中，血管腔内形成的血栓部分或完全阻断血液流动，可导致器官损伤。

1.止血

止血是对血管壁损伤的生理反应，当血液中的FVII或FVIIa与暴露在血管损伤部位的组织因子（TF）结合时，止血过程随即开始。FVIIa/TF复合物将FX转化为FXa，从而形成足够的凝血酶，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成不稳定的止血栓。FVIIa/TF复合物还能激活FIX，FIX能放大和维持FXa的作用和凝血酶的生成。额外生成的凝血酶加固了血栓，并使其在一段时间内保持稳定。在某些情况下，需要将FXI转化为FXIa以巩固止血栓。FXI被认为是由止血早期产生的凝血酶激活的，并通过激活FIX来促进持续的凝血酶生成。

在止血早期产生的有限的凝血酶仅足以启动对损伤的反应。除了激活FX，FVIIa/TF复合物还将FIX转换为FIXa。FIXa和FVIIIa，通过持续激活FX，在受伤后数小时至数天内维持凝血酶的生成。这一途径在止血中的重要性体现在与遗传性FVIII或FIX缺乏有关的严重出血性疾病（分别为血友病A和血友病B）中。

FXI在止血方面发挥的作用相对有限，与血友病A或血友病B相比，先天性FXI缺乏症患者的出血相对较轻。

2.血栓形成

血栓形成是一种病理过程，血管管腔表面的TF通过与FVII/FVIIa形成复合物启动凝血酶的生成，而远离血管壁的血栓生长取决于FXI的激活来扩大这一过程。大多数情况下，FXI由凝血酶激活，某些情况下（特别是血液暴露在人工表面的情况下），FXI主要由FXIIa激活。

流行病学数据和动物实验都支持FXI在血栓形成中的重要性。与普通人群相比，FXI缺乏者的VTE和缺血性卒中的发生率降低，而FXI水平高的人发生VTE的风险是普通人群的2倍以上。在FXI缺乏的小鼠中，损伤后的血栓形成会减弱，FXI敲除或抑制会减少各种动物模型中的血栓形成。

两项2期研究显示，靶向FXI或FXIa的治疗方法可有效预防全膝关节置换术患者的术后VTE风险。通过在术前35天开始使用反义寡核苷酸来降低FXI，或在术前或术后立即使用奥索西单抗（osocimab）来抑制FXIa，在预防全膝关节置换术患者的术后VTE方面，其效果至少与标准疗法相同，且对止血功能无影响。

与目前的抗凝剂相比，FXI在止血中起辅助作用，而在血栓形成中起重要作用。严重缺乏FXI的患者很少有自发性出血，且中枢神经系统或胃肠道的出血风险并不增加，故FXI或FXIa抑制剂的严重出血风险可能相对较低。

FXI抑制剂

目前已发现的FXI抑制剂主要包括ASOs（反义寡核苷酸）、小分子抑制剂和抗体抑制剂。

研究表明，注射给药FXI ASOs效果显著且不良反应较小，但将FXI的浓度降低到治疗窗的范围需要3~4周注射期，这一点大大限制了FXI ASOs用于治疗已经出现的血栓或者急性血栓。

小分子抑制剂可以用于治疗急性或慢性血栓， 起作用迅速但消退也迅速， 需每天多次口服或注射。小分子抑制剂主要包括共价抑制剂、变构抑制剂、非循环可逆抑制剂和大环类抑制剂。非循环可逆抑制剂是FXI小分子抑制剂中数量最多的，主要包括苯丙氨酸类、四氢喹啉类等。Bayer公司发现苯丙氨酸类衍生物对FXIa具有抑制活性，该类化合物预期可用于治疗高纤维蛋白溶解性病症、心脏手术失血和器官移植等。2014年BMS公司通过筛选发现四氢异喹啉类FXIa抑制剂。BMS-962212是BMS公司在2017年报道的一类可逆的并具有高度选择性的FXIa抑制剂。

抗体抑制剂表现出显著的优势，药物反应迅速，且药效维持时间长，给药次数少。目前已有两种抗体进入临床Ⅱ期试验，分别是拜耳制药研发的FXIa抗体奥索西单抗(又名BAY 1213790)和诺华制药在研的FXI抗体MAA868。利用单克隆抗体可使FXI的活性大大下降，能在动物或人体内显著抑制血栓形成, 但单抗往往价格昂贵, 且各种抗体的抗栓阈值还有待明确，使得这些抗体目前均还处于临床前或候选药物研究阶段。同时，过量的抗体也需要适合的逆转剂与之配合。

FXI或FXIa抑制剂对凝血指标的影响

虽然先天性FXI缺乏的患者无明显出血倾向，但实验室检查可能显示出不同的结果。FXI是内源性凝血途径的一部分，与FVIII、FIX和FXII一起，在活化部分凝血活酶时间（APTT）测定中启动凝血酶的生成和血凝块的形成。FXI/FXIa的缺乏或抑制导致APTT延长，但不影响凝血酶原时间（PT）的测定。然而，APTT作为出血倾向指标存在局限性，目前还没有一种凝血检测方法能准确反映FXI在止血中的作用。

总结和展望 

在传统的抗凝治疗中，因参与止血和血栓形成过程的酶相似，预防血栓形成的治疗会抑制止血，从而导致出血风险增加。新的研究证据表明，血浆成分（如FXI）对止血的影响相对较小，但对血栓形成起重要作用。在对接受全膝关节成形术的患者进行的2期研究中，抑制FXI或FXIa对预防VTE有效。目前，有临床试验正在对FXI或FXIa抑制剂的作用进行评估，主要评估该类药物在接受血液透析的终末期肾病患者中预防主要不良血管事件，或作为抗血小板治疗的辅助药物以预防急性心肌梗死或非心肌梗死患者的复发性缺血事件中的作用；还有部分研究正在比较FXI或FXIa抑制剂与DOACs在用于预防心房颤动患者的卒中方面的差异。这些试验的结果不仅将确定FXI或FXIa抑制的有效性，还将确定这类药物是否对止血无明显影响。

文献来源：

1.Hsu C, Hutt E, Bloomfield DM, et al. Factor XI Inhibition to Uncouple Thrombosis From Hemostasis: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2021 Aug 10; 78(6): 625-631. doi: 10.1016/j.jacc.2021.06.010. PMID:34353538.

2.Shen-hong, MAO Zi-min, KONG Yi. Research progress on the inhibitors against factor XI. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019, 54(6): 991-999.