王伟教授：神经系统遗传性疾病基因治疗的思考丨大咖聊学术
2021-09-07 09:46:02来源：医脉通阅读：19次
神经系统遗传性疾病种类繁多，表型复杂，绝大多数无法治愈。近年来，随着RNA干扰、反义寡核苷酸封闭、腺相关病毒（AAV）感染、基因编辑等分子生物学技术不断发展，基因治疗在神经遗传病中日益展现出广阔的应用前景。其中以脊髓性肌萎缩症（SMA）为代表的神经系统遗传性疾病，近30年来取得了突破性的进展，尤其是在基因治疗方面。因此，医脉通特别邀请到首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心的王伟教授基于当前神经系统遗传性疾病基因治疗的大背景，为我们具体聊一聊SMA的药物治疗。
医脉通：目前大多数用于神经系统遗传性疾病的药物是对症治疗，未能从根本上解决疾病进展的问题；而基因疗法则为实现这一目标带来希望。所以想请您谈一谈以SMA为代表的神经系统遗传性疾病在临床治疗中应考虑哪些疾病因素？
王伟教授：脊髓性肌萎缩症（SMA）属于神经系统遗传性疾病，临床发病率相对较低，也属于罕见病的范畴。目前除了神经科或儿科医生外，其他的人可能对这个疾病的了解度不高。SMA主要是由于患者SMN1基因的缺失或突变，导致全身功能性运动神经元存活基因（SMN）蛋白表达不足，进而影响患者的运动、呼吸、吞咽以及脾脏、心脏、胰腺等多器官，甚至威胁生存。因此，整体来说，SMA是一种危及全身多器官、可致残致死的罕见神经系统遗传疾病。
对于任何疾病来说，对因治疗是根本的治疗方法：SMA疾病本质是由于患者缺乏功能正常的SMN1基因，无法表达足量SMN蛋白，导致运动神经元选择性丢失。因此，中枢神经系统（CNS）的治疗，对改变疾病进程是有重要意义的。具体来说，SMA 患者存在SMN1缺失或突变，而SMN2基因的7号内含子上存在一段内含子剪接沉默子N1序列，mRNA转录通常发生选择性剪接，跳过7号外显子，只能产生低水平的全长mRNA，无法产生足够的SMN蛋白，其拷贝数与疾病严重程度成反比。因此，重新导入外源SMN1基因和调控内源SMN2基因表达，是提高SMN蛋白主要的对因治疗方向。
SMA是一种全身性、多系统的疾病，因此对症治疗也不容忽视：SMA小鼠皮下给药模型研究，以及在临床患者中观察到的心血管系统、骨骼系统、消化系统缺陷等非中枢神经系统病理表型均提示，SMN 蛋白在外周组织中也具有关键作用。因此，为了取得长期、积极的结局，除了CNS外，全身治疗也非常重要。此外，运动神经元损伤、肌无力和运动功能障碍也是所有SMA 患者的共同特征，所以，针对神经保护、肌肉力量和运动功能的对症治疗也可缓解SMA疾病症状。
医脉通：近年来，基因治疗在神经系统遗传性疾病中展现出广阔的应用前景。今年在SMA领域，中国也获批上市了一个直接靶向RNA的小分子口服药物—利司扑兰。请您从神经系统遗传疾病基因治疗的角度来聊一聊这个药物上市的意义。
王伟教授：神经系统遗传性疾病表型复杂，除了少数几种单基因神经遗传病可通过药物改善症状外，绝大多数无法治愈。但是近年来，随着RNA干扰、基因编辑等各种分子生物学技术不断发展，基因治疗在神经系统遗传性疾病中展现出了良好的应用前景。根据基因治疗的目的和效果不同，基因治疗的策略大致可分为基因增补、外显子跳跃、增强剪接、动态突变修正、毒性表达产物清除等几个方面：
（1）SMA是靶向RNA剪接的完美候选对象：SMA是最常见的遗传性神经肌肉疾病之一。SMA的主要病因是低水平的存活SMN蛋白，它是由SMN1基因编码的。在RNA切片过程中，RNA可能有多个剪接异构体。人类携带两种普遍表达的同源SMN1和SMN2基因。目前SMA的治疗方法是通过提高SMN蛋白水平来发挥作用。这可以通过改变SMN2的剪接过程来增加外显子7的包含或通过重新表达SMN1来实现。虽然SMN1基因的缺失是疾病的根本原因，但SMN2基因是SMA的主要疾病修饰基因。
（2）利司扑兰是一种作用于SMN2基因剪接过程的口服小分子药物，且是首个在中国获批治疗SMA疾病的小分子SMN2基因的剪接修饰剂，该药物临床研究结果优异，安全性良好：该药物特异性调节SMN2基因前体mRNA剪接，口服使用，可有效穿透血脑屏障。不仅靶向作用于中枢，且同时分布外周组织，持续稳定地增加全身功能性SMN蛋白水平，从而使各年龄段及各分型SMA患者均有获益，包括运动里程碑的进步，多系统功能的改善（运动，呼吸，吞咽等），生存率和生存质量的提高。
利司扑兰获批的两项关键研究，包括在1~7月龄1型SMA婴儿中开展的FIREFISH研究，以及在2~25岁的2型与3型SMA患者中开展的SUNFISH研究，均是高水平的全球多中心临床研究。两项研究通过科学严谨的试验设计，一致证实了不同年龄段和不同分型的SMA患者接受利司扑兰口服治疗后均可获得运动功能持续改善，且治疗安全性好，为SMA的精准治疗再添力证。不仅开启了SMA口服治疗新篇章，也为其他罕见病精准诊疗的探索做出了很好的示范。
医脉通：这款靶向RNA的小分子口服药物的获批上市，对未来SMA药物乃至其他遗传基因药物的研究有何启示？
王伟教授：利司扑兰——这款靶向RNA的小分子口服药物的获批上市，可以说是一个划时代的进步：
首先，利司扑兰是一个口服药物， 并能够非常好地通过血脑屏障进入到中枢神经系统，从而对中枢神经系统起到一个基因修饰作用，这是一个跨时代的进步。全球其他上市获批治疗SMA的药物，一个为反义寡核苷酸药物，另一个为基于腺相关病毒9型载体介导的基因治疗药物。利司扑兰是口服小分子药物，通过特异性地对SMN2基因进行剪接修饰，增加功能性SMN蛋白水平。能够穿透血脑屏障，均匀分布于中枢和外周，提高中枢和外周SMN蛋白水平。
其次，小分子选择性靶向RNA疗法的药物机制很有吸引力：酶、受体和离子通道都是蛋白质药物靶点，整个制药行业都是由蛋白质调节剂建立起来的。然而，当下我们在靶向RNA治疗方面缺乏经验。既往用小分子选择性靶向RNA的概念被认为是一个巨大的科学挑战，但RNA作为治疗靶点实际上很有吸引力。利司扑兰是全球首个且唯一获批治疗SMA疾病的小分子SMN2基因的剪接修饰剂，该药物已被证明具有良好的生物利用度进入CNS和外周组织。
利司扑兰的上市——靶向RNA的小分子基因修饰疗法——不仅是SMA药物研究发现的一个重要里程碑，也是遗传类疾病基因治疗新的突破与进展。随着合法的概念验证（PoC）的出现，越来越多以RNA为靶点的小分子药物肯定会随之而来，这将大大提升临床药物研究学者的信心，攻克更多尚未攻克的新的药物靶点。
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