这位年轻孕妇，为何突发急发步态不稳和肢体无力？丨病例探究

翻译：倒影无痕

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孕期颅内多发病灶该如何诊断和鉴别诊断？近期，Neurology杂志报道了1例急发步态不稳和肢体无力的年轻孕妇。通过该病例，一起了解一下孕期对疾病进展和治疗的影响吧。

病例简介

患者为25岁女性，通过体外受精受孕，孕22周，因“步态不稳和右侧无力3天”就诊。既往史无特殊。体格检查发现凝视诱发眼球震颤，右侧上运动神经元面瘫和右侧肢体无力（4级）。全身无淋巴结肿大、器官肿大或可触及肿块。

头颅磁共振成像（MRI）显示多灶性T2和FLAIR高信号改变，累及左侧大脑脚、中脑、左侧内囊、脑桥背侧、小脑脚和左额叶脑室周围区（图A）。弥散加权成像（DWI）显示左侧基底节和内囊后肢呈中高信号（图B），但ADC信号无明显改变值（ADC~900）（图C）。

图 患者影像资料。左侧内囊、大脑脚FLAIR高信号（A），DWI高信号（B），ADC无明显改变（C）

需要进行哪些鉴别诊断？

对于颅内多发病灶，鉴别诊断包括视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、神经白塞病、组织细胞增生症、不典型感染和淋巴瘤。

脑脊液（CSF）分析显示2个细胞/µl，葡萄糖62 mg/dl，蛋白质75 mg/dl。脑脊液培养、Ebstein-Barr病毒PCR检测、细胞学和寡克隆带均为阴性。人类免疫缺陷病毒（HIV）ELISA阴性。血清抗水通道蛋白4和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）自身抗体阴性。

考虑中枢神经系统炎症性疾病可能性大（急性表现），患者接受了甲基强的松龙冲剂治疗，随后逐渐减量并出院，并建议密切随访。

孕29周时，患者因胎儿窘迫接受了紧急剖腹产手术。鉴于早产，婴儿被转移到新生儿重症监护室接受进一步治疗。

妊娠对神经系统疾病有何影响？

妊娠期间辅助性T细胞1（Th1）会向辅助性T细胞2型（Th2）转变。雌激素和孕酮水平在妊娠晚期达到高峰，分娩后下降。雌激素也可诱导细胞因子的变化，与Th1到Th2的转换相一致。中枢神经系统炎症性疾病可在妊娠期改善、恶化或保持稳定。多发性硬化症（主要是Th1介导）在妊娠期趋于缓解，在产后可能复发。而Th2介导的疾病，如NMOSD和ADEM则可能在妊娠期恶化。NMOSD可能在妊娠期发病，或在妊娠期和产后复发。既往有研究报道了ADEM在妊娠期发病和恶化。对于中枢神经系统淋巴瘤，妊娠和外源性激素补充剂（低剂量雌激素）可减少淋巴病变，降低发展为弥漫性大细胞淋巴瘤的风险。妊娠早期可能会抑制肿瘤生长，而在妊娠晚期，这种保护作用可能不太明显，分娩后这种保护作用就停止。

该患者于产后第5天，复查头颅MRI显示FLAIR部分缓解，DWI改变，左侧大脑脚和内囊轻度强化（图 D、E、F）。血清乳酸脱氢酶（LDH）为448 U/L（正常225-460 U/L），尿酸为3.1 mg/dl（正常2.5-7.5 mg/dl）。

图 患者影像资料。产后第5天连续扫描显示FLAIR部分缓解（D），高DWI信号减弱（E）和轻微增强（F）。

3周后，患者出现嗜睡、癫痫和进行性右侧无力（上肢和下肢肌力3级）。MRI显示实质信号异常范围明显增大，弥散性高信号区增多，并伴有ADC值降低（500），结节性强化病变累及左侧大脑脚和左侧内囊（图G、H、I、J）。全身正电子发射断层扫描（PET）显示左侧皮质下高代谢（标准摄取值15.39），其他部位无任何病变（图K）。患者接受了开颅手术和左颞叶活检。组织病理学显示非典型淋巴细胞弥漫性浸润神经组织，并以血管为中心排列，可见中等大小的圆形至椭圆形多形核、成簇染色质、2-4个嗜碱性核仁和少量两性至嗜碱性细胞质；可见散在的着色小体巨噬细胞，呈现“星空”模式。CD20、CD10、BCL-6、c-MYC均匀强染色，MUM-1、BCL-2染色阴性。MIB-1标记指数为95-100%。总体特征与高级别非霍奇金淋巴瘤（NHL）-Burkitt’s淋巴瘤（BL）一致。患者为此开始接受含有大剂量甲氨蝶呤和胞嘧啶的全身化疗。最后，患者因耐多药革兰阴性败血症死亡。

图 患者影像资料。3周后复查FLAIR（G）明显增强，DWI呈轻度高信号（H），ADC（I）极低，结节性增强（J）。PET显示皮质下和中脑高代谢（K）。病理组织学切片显示具有高分裂活性的非典型淋巴细胞和明显的嗜碱性细胞核（H&E，x 200，L）。

讨论

本病例强调了孕期颅内多发病灶诊断和管理的挑战。鉴别诊断时应考虑原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。PCNSL可模拟为中枢神经系统炎症性疾病，包括类固醇反应性，导致诊断延迟。妊娠期间的激素变化可能会影响淋巴瘤的自然史，如本例产后的急剧恶化。

PCNSL约占所有原发性脑肿瘤的0.5%-5%，目前尚缺乏关于妊娠期PCNSL发病率的数据。PCNSL常见部位有大脑半球、基底节、丘脑和胼胝体。BL是具有高生长率、高死亡率和高复发率的侵袭性罕见疾病。原发性CNS-Burkitt淋巴瘤（PCNSBL）本身罕见，占PCNSL的4-5%，妊娠期发生率未见报道。

妊娠期诊断影像学研究的选择主要基于诊断需要以及母婴安全考虑。计算机断层扫描（CT）和PET需避免。而MRI相对安全，钆基造影剂可以穿过胎盘，因此在妊娠早期最好避免。在临床实践中，增强序列建议根据需要和母体健康进行选择。

由于高细胞密度，弥散受限伴低ADC值有助于PCNSL与炎性脱髓鞘和胶质瘤的鉴别。炎性脱髓鞘病变往往具有不同的ADC值，髓鞘破坏和血管源性水肿时ADC增加，而周围炎性浸润时ADC减少。氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET）可显示PCNSL摄取异常区域（suv在14-22之间）。但这些对于脑淋巴瘤的诊断价值有限。

近40%的PCNSL对皮质类固醇有显著的临床和影像学反应。糖皮质激素甚至可以掩盖DWI序列的改变。近50%的活检出现假阴性，因为类固醇会破坏淋巴瘤B细胞。此外，活化的T细胞可免于类固醇诱导的凋亡，从而导致脑活检错误地报告为脱髓鞘，并可能导致PCNSL诊断为“前哨脱髓鞘”。此外，皮质类固醇的使用可使PCNSL的诊断延迟数月甚至数年。

妊娠期BL的预后不佳，可能因诊断延误、不良的自然史，或治疗不充分所致。考虑到强化治疗的需要，通常建议终止妊娠。对于惰性淋巴瘤，保守观察至分娩对大多数患者合理。在妊娠晚期合并其他侵袭性淋巴瘤时，建议采用强化化疗方案。妊娠期皮质类固醇和利妥昔单抗等单一药物可用于侵袭性较小的PCNSL，作为分娩前最终治疗的桥接。但这些药物中枢神经系统穿透性较差，疗效受到一定限制。在PCNSL中，推荐的治疗方法包括大剂量甲氨蝶呤和胞嘧啶的联合应用，两者都具有良好的中枢神经系统穿透性。治疗的目标是在不影响胎儿生长的情况下为母亲提供最佳治疗。

原文索引：Angel Miraclin, Ajith Sivadasan, Rima S, et al. Pearls and Oy-sters: Primary CNS Burkeitt's Lymphoma in Pregnancy: Management Challenges of a Rare Entity. Neurology published online January 5, 2021.