2021-08-19 11:25:37来源：医脉通阅读：17次
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导读：通过一个临床小病例，如何识别和管理
临床小病历
吴某，男，48岁，会计师，主诉：右上肢抖动3年，右下肢抖动伴运动迟缓2年。症状特点：安静时右侧肢体抖动，右上肢摆动减少，右手笨拙，右下肢拖地，平时易疲劳，且诉自己发现规律：服用药物3小时后自觉症状加重，服用
辅助检查：头颅核磁无异常，小脑脑干无异常；血生化肝肾功能、甲状腺功能、
量表评分：MMSE:28分，MoCA:27分，HAMA：10分，HAMD：16分。
从上述小病历可以看出，患者存在帕金森病运动症状（震颤+运动迟缓）+非运动症状（嗅觉异常、便秘、焦虑抑郁），且出现了运动并发症（剂末现象）。
今天不是病例分析，介绍小病例目的是想说说其中一种现象，本患者描述自己发现规律：服用药物3小时后自觉症状加重，服用美多芭药物后症状会减轻。这种现象临床上称剂末现象，PD患者的剂末现象大家并不陌生，但针对剂末现象如何识别和处理仍存在很多问题。
剂末现象，也叫剂末恶化或疗效减退，“剂末现象”词语过于文绉绉，外出讲课或开会你可以用，显得更专业，“疗效减退”更能直观表明特点，我更喜欢“疗效减退”这个词语。然而你对“剂末现象”了解有多少？我个人还是一知半解。
首先说一下剂末现象的定义，其实个人对剂末现象的定义一直存在一些困惑和不解，你也许在网上搜索“剂末现象”或在人民卫生出版社看到定义，新版第8版《神经病学》贾建平主编中这样描述（第336页）：
疗效减退(wearing-off，WO)或剂末现象(end of dose deterioration):指每次用药的有效作用时间缩短，症状随血药浓度波动而发生波动。
2005年MDS（DOI:10.1002/mds.20383）这样定义：“Wearing-off” refers to the predictable emergence of one or more PD signs or symptoms before the next scheduled antiparkinsonian medication dosage.
译文：在下次预定给予抗帕金森病药物之前，可以预见会出现PD的体征或症状。
陈海波教授曾强调剂末现象特征：PD运动和非运动症状的复现或加重，出现的时间可提前预测，发生于常规服药时间之前，于服药后症状缓解。
剂末现象主要表现为一种可预测的PD临床症状的波动,即在下次预定给药之前发生PD临床症状的再现,给予抗PD药物可以改善。[DOI:CNKI:SUN:LCSK.0.2019-04-007]
教科书的定义费解，MDS定义容易理解，但不结合文献，也不全面，陈教授的分析倒更容易理解。不过这些定义都缺少严格的标准和量化指标，特别是非运动症状的剂末现象不容易识别，容易误诊。国内对非运动症状的剂末现象报道甚少，即使报道患者也常被误诊而延误治疗。临床上患者如果服用左旋多巴剂量过低，则不起效或者起效时间短，误诊为剂末现象；如果服用左旋多巴剂量过高，则可能掩盖剂末现象，导致漏诊。
研究发现帕金森病患者服用左旋多巴平均2年左右，剂末现象的发生率达65.2%。剂末现象是PD最常见的远期并发症。尽管临床对剂末现象比较关注，但因其表现多种多样，不仅表现在运动症状上，而且也表现在非运动症状上，故仍然存在对剂末现象认识不足的问题，我就是其中一位。
剂末现象的发生机制
剂末现象的发生机制尚未明确。目前认为可能与下列因素有关：1）帕金森病疾病本身的进展。多巴胺神经元进一步减少，纹状体的多巴胺能神经末梢减少，使多巴胺的储存和释放调节能力进一步降低。(2)脉冲样的多巴胺刺激。在PD情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末梢摄取储存，在疾病较早期尚保存一定的储备和调控能力；随疾病进展多巴胺神经元对多巴胺储存及调控能力进一步下降，受体受到的多巴胺刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。由于长期外源性补充血浆半衰期短的药物(如左旋多巴)产生脉冲样的多巴胺能刺激，从而产生剂末现象等远期并发症。
剂末现象的危险因素
（1）发病年龄轻：研究显示较早的起病年龄是PD病人剂末现象(WO)出现的危险因子。研究显示起病年龄小于40岁的病人，剂末现象的出现率在用药5年后几乎达到100％；40到59岁减至50％；60至69岁为25％。而70岁以后发病的患者的WO现象5年出现率约为16％。
（2）总病程：研究显示PD的疾病严重度和WO的出现率明显相关。PD总病程越长，剂末现象和运动障碍的出现率越高。
（3）服用左旋多巴时间长或剂量大：WO的出现率与左旋多巴每天用量有关，药量越大，WO出现率越高。
（4）UPDRS III分值及LD终末剂量偏高：朱红灿教授等采用剂末现象-9项问卷对149例PD患者进行评估发现年龄较低、UPDRS III分值及LD终末剂量偏高的患者容易出现WO。
（5）LD起始剂量高、较长的LD使用时间、较晚的DA起始治疗时间及 H-Y分级是 WO发展的预测因素。
（6）饮酒、性别、喝茶、开始服用美多巴时间等是否与剂末现象有关，目前尚不清楚。
剂末现象的识别
剂末现象发生率随治疗时间的延长而升高，应用左旋多巴治疗5年的患者发生运动症状者超过90％，又有研究表明服用左旋多巴达5年的患者中几乎每人均会出现一种运动或非运动症状，52％的患者第一年即会出现剂末现象。剂末现象临床特征多样，国际剂末现象研究组推出的WOQ32项症状问卷对运动症状及非运动症状做了详细描述，运动症状包括震颤、缓慢、清晨缓慢、夜间缓慢、运动缓慢、下午发僵、早晨发僵、夜间发僵、全身僵、肌
剂末现象的处理
剂末现象的处理参考2020年《中国帕金森病治疗指南（第四版）》，这一版讲解很详细，不想看详细内容直接看表。
剂末现象的处理方法有：
（1）避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，需在餐前1h或餐后1.5h服用复方左旋多巴，调整蛋白饮食可能有效。
（2）不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提）。
（3）复方左旋多巴由常释剂换用缓释片以延长作用时间，更适宜在早期出现的剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，但剂量需增加20%~30%［美国指南不认为能缩短“关”期，是C级证据，而英国NICE（NationalInstituteforHealthandCareExcellence）指南推荐可在晚期患者中应用，但不作为首选，是B级证据。新型的左旋多巴/
（4）加用对纹状体产生CDS的长半衰期DAs（美国指南中
（5）加用对纹状体产生CDS的COMTI（美国指南中
（6）加用MAO‑BI（美国指南中雷沙吉兰为A级证据，
（7）腺苷 A2 受体拮抗剂伊曲茶碱对症状波动的治疗被评估为可能有效，临床可能有用。（8）双侧丘脑底核 ‑DBS 和苍白球内侧部（GPi ）‑DBS 对症状波动的治疗均被评估为有效，临床有用。单侧苍白球损毁术相对于单侧丘脑和丘脑底核损毁术以及单侧丘脑刺激术，对于改善症状波动的证据更为充分，因此单侧苍白球损毁术对症状波动的治疗被评估为有效，临床有用。
参考文献：
1. DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2010.03.001
2. DOI:https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2018.02.001
3. https://doi.org/10.1002/mds.20383
4. DOI:10.1002/mds.20383
5. DOI:CNKI:CDMD:2.1018.004300
6. 徐绍君,朱红灿,李春等. 左旋多巴诱导的帕金森病患者剂末现象发生的预测因素[J]. 中风与神经疾病杂志,2014,(31)02,143-146.
7. 张敏,朱红灿,刘金玲等. 帕金森病剂末现象的危险因素.临床神经病学志,2020,(33)04,288-291.