朱以诚：从脑小血管功能看脑小血管病发病机制丨CSA & TISC 2021

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在中国卒中学会第七届学术年会暨天坛国际脑血管病会议（CSA & TISC 2021）上，来自北京协和医院神经科的朱以诚教授从脑小血管功能的角度对脑小血管病的发病机制进行了详细介绍｡

脑小血管是指颅内小血管，主要包括脑小动脉、毛细血管及脑小静脉等，现在一般认为脑的穿动脉为脑小血管，穿动脉直径50μm～1.4mm，直径＜200μm，这个范围内的小血管的病理改变与大血管病不同。

脑小血管除运输血液外，还有调节脑血流量、血脑屏障及细胞间液回流的功能，故不难理解脑小血管病变可继发腔梗、脑白质病变、微出血及血管周围间隙扩大等多种脑组织损伤，不仅可致脑出血或脑梗死，亦可出现痴呆、情感障碍、运动障碍等多种临床症状。

血液运输是脑小血管的首要功能，血液运输管道的结构改变，可导致脑小血管病的发生。

1. 小动脉管壁病变可导致缺血性病变

➤ 管壁脂肪玻璃样变、纤维素样坏死；

➤ 管壁玻璃样变；

➤ 闭塞梗死（罕见）、狭窄缺血（常见）。

2. 小动脉管壁病变可导致出血性病变

➤ 管壁脂肪玻璃样变、纤维素样坏死；

➤ 淀粉样物质在管壁沉积。

3. 血管迂曲或细线样血管

血管迂曲或细线样血管可导致慢性缺血。

4. 毛细血管密度降低

老年、白质疏松及AD患者均存在毛细血管密度的降低。

小动脉管壁病变致管腔狭窄、闭塞，管壁薄弱；血管迂曲、细线样改变、血管密度减低等最终导致出血性或缺血性卒中、腔隙、脑白质疏松或微出血。

脑血管直径及脑血流量的调节与血管周围神经调节、星形细胞足突调节、毛细血管周细胞调节，及内皮细胞释放血管扩张物质一氧化氮（NO）或血管收缩物质内皮素密切相关，脑小血管及毛细血管是调节方式的感受器及效应器之一。

1. 整体脑血流量调节

每个节段提供的血管阻力，可以部分性地提示每部分的血管对整体血流量的潜在调节能力（见图1）。

图1

2. 神经功能活性相关的区域性血流调节

由于脑组织缺乏能量储备能力，所以需要局限于神经活动区域及时的氧和葡萄糖供应。

➤ Feed-back：受组织代谢水平驱动，毛细血管血流量（CBF）的升高是由于代谢产物（腺苷、乳酸、CO2等）的产生；

➤ Feed-forward：CBF的升高是由神经血管信号通路驱动，突触活动产生的副产物（K、NO、前列腺素）释放导致血管活性升高，具有时相性，容易受部位影响（见图2）。

图2

3. 脑小血管病脑血流量改变的临床研究

2000年一项发表于Stroke上的研究纳入了15例CADASIL患者，10例性别年龄匹配对照给予静脉注射乙酰唑胺17mg/kg，进行注射前后的核磁灌注显像对比。结果显示，在WMH区域CBF和CBV显著下降，提示基础灌注和脑血流调节能力都下降。

4. WMH与CBF间关系

一项荟萃分析，共纳入了24项横断面研究（n=1161），结果发现，WMH严重程度越高者，CBF越低（包括全脑、大部分灰质和白质区域）；另外，对4项纵向研究（n=1079）进行荟萃分析，发现结果存在差异：该研究中基线WMH严重程度与今后的CBF下降，一项研究在部分脑区显示出相反结论（随访7.7年，n=74）；CBF于WMH所在区域出现下降（随访1.5年，n=40）。

因此，该研究提示CBF与WMH间因果关系尚需进一步探究，推测CBF下降更可能是WMH的结果，而非原因。也就是说，血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他血管管壁结构的损伤，可使脑血管舒缩调节的效应器丧失，导致脑血流调节障碍，加重低灌注及缺血。

1. 脑小血管的血脑屏障功能

➤ 调节离子、溶质进出的部位位于毛细血管；

➤ 调节炎症细胞进出的位置位于毛细血管后小静脉（淋巴细胞进入脑内需要借助不同的细胞黏附分子）。

2. 脑小血管病血脑屏障改变的临床研究

2017年发表于Neurology的一项研究探讨了与年龄匹配的老年人相比，CSVD患者BBB渗透性是否改变的问题。该研究将参与者分为两组，其中80例有临床症状的CSVD患者为CSVD组，40例性别匹配的患者为对照组，然后利用BBB leakage评估方法对BBB渗透率和ROI渗透容积进行评估。结果发现，与正常老年人相比，脑小血管病渗透率无显著差异，但渗透性改变的组织范围更广泛。

血脑屏障的损害可能造成一系列脑内环境的改变，而引起急性或慢性，脑结构或脑功能的损伤。

1. 细胞间液的来源

➤ 大部分：通过毛细血管内皮分泌，由Na-K-ATP酶所产生的离子梯度驱动；

➤ 脑室内的脑脊液可自脑室面通过血管周围的管道进入脑实质内；

➤ 脑组织能量代谢产生的水。

2. 细胞间液的回流通路

➤ 理论一：细胞间液中的可溶性物质从毛细小动脉管壁的平滑肌间进入软脑血管，然后回流到颈静脉淋巴结。可溶性物质的弥散速度与分子的大小、形状、神经元活性、脑组织的病理改变和部位有关。ISF和可溶性物质的回流速度为0.11-0.29μl/min/g，与分子量无关，动脉搏动压是回流动力。这项回流通路与血流方向是逆向的。

➤ 理论二：脑内淋巴系统和硬脑膜淋巴系统的细胞间液回流通路，即细胞间液沿小动脉管壁经过细胞间隙，通过基质腱膜进入到实质内，向着静脉方向，进入到小静脉周围，然后回流到上矢状窦。这项回流通路是顺向血流方向的。

以上两种理论虽有差异，但都与小血管有着密切的关系。也就是说，回流途径的阻塞会引起细胞间液及可溶性物质的增加，最终会导致脑组织损伤。

小结

➤ 对脑小血管功能的认识是理解脑小血管病的基础。

➤ 脑小血管在维持脑内环境稳态中的重要作用很可能是脑小血管病发病机制中最重要的一环。

➤ 基于对其功能的显著差异性的思考，区别脑小动脉、毛细血管和脑小静脉在对脑小血管病临床症状的认识中非常重要。