王拥军：脑出血炎症启动关键分子和干预靶点丨CSA & TISC 2021

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由中国卒中学会、国家神经系统疾病医疗质量控制中心、美国心脏学会/美国卒中学会等主办的中国卒中学会第七届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2021（CSA & TISC 2021）于2021年7月9日-11日采用线下+线上的会议形式召开。在7月9日的会议上，来自首都医科大学附属北京天坛医院的王拥军院长带来了题为“脑出血炎症启动关键分子和干预靶点”的精彩报告。

脑出血的特征及治疗方法

中国出血性脑血管病仅占脑血管病的18%，而西方国家比例仅为8%，国内、外对出血性脑血管病的研究均较少。残余复发和高致残率仍是出血性脑血管病的重大问题，

目前，脑出血的治疗主要包括3大类治疗，包括：

➤防止原发损伤：止血药、降压药。

➤控制继发损害：清除血肿（外科、引流、药物）、抗水肿（塞来昔布）、控制血脑屏障（白蛋白）、控制自由基毒性（自由基清除剂）、螯合剂（去铁胺）、抗炎（他汀）。

➤一般处理：血糖、贫血、体温、癫痫、DVT。

他汀抗炎医学证据

既往的一项回顾性研究发现，没有使用他汀类药物的脑出血患者生存率最低，住院前后均接受他汀类药物治疗的脑出血患者的生存率最高，住院前使用但住院后停用他汀类药物的患者生存率介于两者之间。此次研究得出结论：脑出血后住院患者使用他汀可以改善预后，停用他汀恶化预后；考虑到停用他汀使预后恶化的事实，因此在脑出血急性期停用他汀应该慎重。

但他汀类药物是一种非特异性的抗炎药物，如何找到特异性的治疗靶点、选择特异性的治疗药物则是今后研究的重点。

脑出血后炎症特征及关键分子的探索

脑出血早期时的病理损害主要是血肿自身的影响，包括血红蛋白的释放、铁的影响等；但在数小时后，炎症反应即会出现并影响数周至数月时间，脑出血晚期的继发损害和炎症反应的关系更为密切。研究发现，M1、M2小胶质细胞的活化以及Th1、Th2细胞的活化是炎症重要的启动环节。这些细胞的活化使脑出血患者的炎症反应达到顶峰。

随后，有学者在临床数据中发现，脑出血后脑内固有免疫细胞小胶质细胞活化与白质束损伤共定位，即脑内小胶质细胞的活化参与了白质束损伤的整个过程；而在实验室研究中发现，通过抑制CSF1R受体删除小胶质细胞，可减轻脑出血后脑损伤。这两项证据证实了小胶质细胞活化有可能是参与脑出血周边继发损害的重要始动环节。

通过全蛋白组的测定，发现脑出血病人血肿周围脑水肿组织的FPR1（甲酰肽受体1）的表达明显上调，此受体表达高时，水肿明显更重，受体表达低时，周围损害明显更轻；且患者外周血中的FPR1配体水平和周围继发水肿的体积呈明显正相关，动物研究发现脑内FPR1配体释放直接激活小胶质细胞。因此FPR1有可能是使小胶质细胞启动活化的关键分子，抑制FPR1的药物有可能是一种抑制脑出血后继发炎症损伤的特异性抗炎药物

特异性抗炎药物的设计及实验

通过人FPR1蛋白建模和阻断剂设计，成功合成出了FPR1阻断剂T-0080。

➤通过利用GPCR受体家族蛋白序列保守型特征，计算机模拟构建人FPR1的同源蛋白三维结构；
➤根据其蛋白结构上配体结合特征，用计算器辅助药物涉及新阻断剂的结核位点，并筛选、功能验证和改造小分子阻断剂。

该药物已经通过了体外功能验证和药理学验证，成药性良好，并且在老鼠模型中已经验证了其可减轻出血性脑损伤，目前正在进行临床前最后的药物成药性实验。今年将进入Ⅰ期临床试验阶段，验证其在人体中是否可以减轻脑出血周围的继发损害，并验证FPR1是否是小胶质细胞活化引起继发损害的关键通路。

此方案是中国利用蛋白组学为国际脑出血治疗提供的中国方案，希望此方案可以通过抑制小胶质细胞活化，为脑出血的治疗提供全新的干预靶点。