施福东：浅谈卒中免疫的现状和未来丨CSA & TISC 2021

由中国卒中学会、国家神经系统疾病医疗质量控制中心、美国心脏学会/美国卒中学会等主办的中国卒中学会第七届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2021（CSA & TISC 2021）于2021年7月9日-11日采用线下+线上的会议形式召开。本文回顾了施福东教授在大会中的报告。

概述

自1996年阿替普酶（r-tPA）被批准用于治疗急性缺血性脑卒中以来，近20年来脑卒中的神经保护药物临床试验几乎全部以失败告终，脑卒中的研究进入了一个令人尴尬的境地。为打破这一尴尬局面，需要重新审视脑卒中的病理机制。基于既往对于神经系统免疫与炎症领域的深入认识，施福东教授团队在过去十多年间，系统揭示了免疫和炎症在脑卒中病理中的作用，为卒中免疫干预治疗奠定了基础。

脑卒中免疫治疗的概念及理论依据

脑卒中后损伤的神经细胞通过释放信号激活免疫反应，包括神经胶质活化、外周免疫细胞浸润以及多种炎性介质的释放。脑卒中后的神经炎症加速血脑屏障破坏、加重脑水肿、氧化应激，并导致微循环障碍，从而造成继发性脑损伤。这些发现为探索和建立脑卒中的免疫治疗提供了理论依据。

基于这些认识，施福东教授团队完成了免疫干预治疗缺血性和出血性脑卒中患者的概念验证性临床试验，初步验证了在脑卒中急性期免疫干预的安全性以及减轻继发性脑损伤的有效性。这些临床研究成果促进了正在进行的BAF312治疗脑出血的临床试验。

施福东和王拥军教授团队合作，近期基于脑出血患者手术获得的脑组织进行高通量测序，发现了可能启动出血后神经炎症的关键开关分子FPR1，并筛选合成了针对FPR1的抑制剂，发现抑制FRP1可以减轻出血性脑损伤。目前团队与百放合作优化FPR1抑制剂结构，希望产生真正的first-in-class治疗脑出血的原研药物 （Li et al. Science Translational Medicine 2021）。

联合免疫干预可减轻tPA相关的出血转化并延长时间窗

再通疗法是缺血性脑卒中治疗的基石，tPA静脉溶栓是缺血性卒中目前唯一证明有效的急性期药物治疗方式。然而，由于狭窄的治疗时间窗（4.5小时）以及溶栓后增加的脑出血风险，仅有3%的卒中患者可以获益。阐明卒中后狭窄的tPA溶栓时间窗和溶栓后增加的出血风险的机制，并通过联合用药减轻tPA相关的副作用，将使更多患者受益于tPA治疗。

施福东教授团通过建立急性缺血性卒中tPA静脉溶栓治疗前瞻性研究队列，纵向比较了71例接受tPA静脉溶栓治疗的急性脑卒中患者溶栓前后外周血免疫细胞的变化，发现tPA治疗后外周血中性粒细胞和淋巴细胞数目快速升高。进一步在大鼠溶栓模型中，发现tPA通过结合annexin A2作用于免疫细胞，调控这些细胞的转录组基因表达，迅速活化外周免疫细胞，进而加重血脑屏障破坏，促进溶栓后的出血转化，而联合免疫干预则可以减轻tPA相关的出血转化并延长时间窗(Shi et al. Circulation Research 2021)。

卒中后免疫抑制可能增加卒中后感染相关的死亡风险

在卒中亚急性期，会出现卒中后免疫抑制，表现为外周免疫器官如脾脏的萎缩，淋巴细胞数目和功能受抑制。虽然这可能阻止了脑内炎症的进一步增强，但同时使机体抵抗力下降，造成卒中后对病原体的易感性增强(Liu et al. Immunity, 2017)。卒中后感染以肺感染和泌尿系感染最为常见，感染可以直接加重患者的临床症状并增加死亡风险。

施福东和刘强教授团队发现脑损伤可以直接通过神经调控导致外周免疫系统功能的减退，导致免疫抑制的发生。未来进一步探索卒中免疫抑制发生的关键神经和分子信号机制，寻求可能的靶点抑制卒中后免疫抑制，对于预防和治疗卒中后感染，改善患者预后，减少卒中后感染相关的死亡风险将有重大科学和临床意义。

“全脑炎症”的新概念

如果炎症无法在急性期消退，则会扩散形成弥漫性炎症，这是由炎症的特性决定的。脑卒中后神经炎症如何转归？目前，基础和临床研究的证据提示，脑卒中后神经炎症会向脑内远离病灶部位扩散，并且持续存在于全脑范围。施福东教授团队据此提出了“全脑炎症”的新概念，全脑炎症可能持续影响脑内结构并导致神经退行性病变。

未来神经炎症的研究不仅要明确全脑炎症的起始因素和维持机制，而且要阐明全脑炎症在脑损伤后的修复以及神经再生中的可能作用(Shi et al. Lancet Neurology, 2019)。这将为通过免疫干预减轻炎症相关的脑损伤并促进脑修复铺平道路。

卒中预测复发及预后的体液标记物

神经系统各种损伤和退行性变化所产生的蛋白质，DMAP等和其引起的免疫反应能反应其慢性，亚临床的微小变化，通常在目前影像学手段无法检测出来。这些信号可以在脑脊液，外周循环血中检测出来，动态反应脑部变化，同时克服重复MRI，PET，脑活检所带来的费用负担和损伤，称为脑“液体活检”，或者体液标记物。在卒中病人中，发现NfL对卒中进展和预后的预测，显著优于其他生物标志物。

对于未知的新体液标记物，施教授介绍了团队基于蛋白组学的体液标记物筛选工作。从病人血浆或外泌体中分离蛋白进行质谱蛋白组学鉴定，筛选到差异蛋白后，根据蛋白不同峰度应用超敏检测平台进行表达验证，并结合影像学和临床数据，筛选出用于鉴别诊断、疗效及预后评估的体液标记物组合。对于体液标记物研发的下一步工作，将结合多组学与人工智能手段，开展炎性相关的神经系统疾病标志物组合筛选，以期找到用于辅助诊断、预后评估的体液标记物、药物干预靶点，并应用动物疾病模型深入探索病理机制。

脑卒中免疫学作为一个新领域，不但丰富了卒中的病理生理学，未来有可能推动免疫干预成为卒中预防，治疗和预警的新手段。