71岁男性水平注视麻痹、说话能力丧失、四肢瘫痪，这种疾病要想到丨临床推理

菱脑炎的诊断和鉴别诊断你掌握了吗？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例71岁男性患者出现水平注视麻痹、说话能力完全丧失和四肢瘫痪。通过本病例，一起学习一下菱脑炎的鉴别诊断吧。

病史

患者为71岁男性，右利手，因“亚急性发作性恶心、呕吐和步态不稳1周”就诊。查体示体温正常，血压为155/ 82mmHg，心律为62bpm；右侧肢体共济失调，宽步基。头颈部CTA提示缺血性脑卒中，无血管异常。心脏检查无异常。既往不吸烟、2型糖尿病、高血压和不需治疗的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。患者为此接受了抗血小板治疗和控制危险因素治疗。

出院后症状恶化，包括顽固性恶心、呕吐、体重减轻、言语不清和失去独立行走能力，导致2周后再次入院。复查影像提示轻度病灶扩展。尽管应用了抗血小板治疗，患者仍恶化，变得无言语，只能手势交流，并最终变得除睁眼外无反应。随后患者接受了气管插管和气管切开术，并于首次就诊后3个月转诊至上级医院。

上级医院查体示，体温正常，血压正常，无脑膜炎。患者不说话，眼睛自然睁开，能眨眼；眼球垂直运动正常，能看竖向的书面命令，垂直扫视和跟踪正常，但水平运动受限；瞳孔和角膜反射正常，但咳嗽受损；四肢痉挛，无自发运动，肌力未查；疼痛刺激可致上肢伸肌姿势和下肢屈曲；深肌腱反射活跃，双侧足底巴氏征阳性。

进一步询问病史示，患者出生于印度，40年前移居加拿大；无任何既往传染病或系统症状；无近期旅行史，无结核病或病患接触史。

问题思考：

1.定位诊断？

定位诊断

最初就诊时出现的右侧肢体共济失调和宽步态，与CT上所示同侧小脑半球病变一致。小脑症状恶化后，右侧小脑中脚有新的低密度灶。

随后的神经系统恶化，警觉性保持，但说话能力完全丧失、水平注视麻痹和痉挛性四肢瘫，提示病变扩展到脑干，尤其是脑桥腹侧，临床上与闭锁综合征相符。去脑强直提示较低水平脑干受累。涉及双侧皮质脊髓和皮质延髓束的脑桥基底部病变会导致四肢瘫痪、上运动神经元体征、口咽和面部麻痹。水平注视麻痹而眨眼和垂直眼球运动正常，是选择性桥脑回路受累的结果，包括VI颅神经核和脑桥旁正中网状结构，但控制眼球垂直运动的中脑背侧未受累。意识保留可能是网状结构保留的结果。头颅MRI显示小脑中脚T2/ FLAIR信号异常，该信号延伸至小脑、脑桥和桥髓交界处。

问题思考：

1.鉴别诊断有哪些？

鉴别诊断

临床和影像学的逐步进展与急性卒中的初步诊断并不相符，这种进展性脑干受累更提示感染性、炎性、恶性或毒性/代谢病变。

菱脑炎是包括脑桥、延髓和小脑的炎症，病因包括感染、自身免疫性和副肿瘤病因。李斯特菌、肠病毒71和疱疹病毒是最常见的感染原因。进行性多灶性白质脑病（PML）是由JCV重新激活所致，通常见于免疫抑制的患者，可以导致幕下病变。

虽然该患者的CLL稳定，从未接受过免疫抑制剂治疗，但CLL本身可能会破坏先天性和适应性免疫。罕见的细菌病因包括结核分枝杆菌、布鲁氏菌、疏螺旋体、沙门氏菌、军团菌和支原体等感染。鉴于胃肠道症状，Whipple病需考虑，既往有报道甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者出现菱形脑炎。

神经白塞病是最常见的自身免疫病，但该患者不符合神经白塞病的典型年龄和人口统计学特征，且没有粘膜皮肤溃疡、葡萄膜炎或皮疹等全身症状。

菱脑炎在全身性红斑狼疮和复发性软骨炎也有报道。

原发性中枢神经系统血管炎也应考虑，因为它可累及中枢神经系统的任何部分。但该患者可能性不大，因其症状是随着原发病灶扩大而逐渐进展，并且无增强、出血和血管异常（如动脉串珠）。

考虑到年龄和人口统计学特征，多发性硬化症（MS）、视神经脊髓炎和急性弥漫性脑脊髓炎等脱髓鞘疾病可能性不大。

神经结节病是另一种表现多样的炎性疾病，需考虑。考虑到共济失调和眼肌麻痹，Bickerstaff脑干脑炎也应考虑，尽管该患者之前没有感染病史。对类固醇有反应的慢性桥脑血管炎伴桥脑血管周围增强（CLIPPERS）是脑干，尤其是脑桥的炎症综合征，在影像学上通常表现为点状增强，在该患者中未见。

副肿瘤的原因通常与抗Yo、抗Tr、抗Hu、抗Ri、抗Ma和抗两性抗体有关，需考虑。

考虑到患者的年龄和免疫抑制，除了菱脑炎外，肿瘤性病因（如淋巴瘤或脑干神经胶质瘤）也应考虑。

具有这种外观的可能的毒性/代谢原因包括给定CLL病史的可逆性后部脑病综合征（PRES）的脑干变异，但该患者从未使用过免疫抑制药物，并且血压在就诊时并未明显升高，因此可能性不大。

最后，尽管临床病史无提示性，但由于钠的快速矫正而导致的渗透性脱髓鞘综合征通常表现为桥脑中央T2高信号改变和弥散受限。

问题思考：

1.该进行哪些检查？

2.该开始哪些治疗？

治疗

外周血淋巴细胞计数正常。血清蛋白电泳、风湿病学检查和炎症标志物均无异常。患者接受了广谱抗生素（包括阿昔洛韦和氨苄青霉素）治疗，直到腰穿穿刺显示细胞计数无明显变化（1×106/ L白细胞，4×106/ L红细胞），蛋白339mg / L和培养阴性。随后的头颅增强MRI未见明显强化。转诊后复查腰穿显示，细胞学正常和JCV检测也未见异常。CSF HSV、VZV和肠病毒的PCR均为阴性。HIV、CMV、EBV、VZV、布鲁氏菌、巴尔通体、荚膜组织胞浆菌和隐球菌的血清学均为阴性。

结核病干扰素-γ释放检测阴性。副肿瘤抗体、血管紧张素转化酶和寡克隆带阴性，IgG合成率正常。

患者随后接受了类固醇冲击治疗、静脉内免疫球蛋白和血浆置换（PLEX）治疗，但无改善。胸部、腹部、骨盆CT和睾丸超声检查无异常。针对Whipple的十二指肠活检呈阴性。脑电图显示弥漫性脑病。最终，CSF检出JCV DNA，为此诊断继发于PML的菱脑炎。

患者开始应用米氮平，但尽管接受支持治疗，临床和影像仍继续恶化。复查MRI显示病变扩展至中脑以及双侧内囊后肢和皮层下白质。最初就诊后4个月，患者最终因呼吸衰竭死亡。

尸检显示广泛的PML，对应于MRI后颅窝区域异常以及额叶和顶枕叶皮质下白质的微病变。

讨论

PML首次于1958年在CLL和霍奇金淋巴瘤患者中报道。80年代在HIV/ AIDS患者中发现80％的病例。2000年中期，新的治疗性单克隆抗体的应用导致第二波PML，如用于MS的那他珠单抗和用于自身免疫性疾病和器官移植的其他免疫抑制剂。PML在受监控的稳定CLL患者中很少见，目前只有1例报道。

JCV是多瘤病毒家族的双链DNA病毒，广泛存在于大多数无症状个体中，血清阳性率在33-90％之间。初次感染后，它在包括肾脏、骨髓以及可能的CNS在内的组织中处于休眠状态。

病毒再激活的机制尚不完全清楚，但免疫系统功能障碍是诱发疾病的常见潜在因素。因此，可以认为完整的免疫功能可以使病毒保持休眠状态并防止疾病出现。激活后，受感染的少突胶质细胞会扩大，并带有明显的核内包涵体和溶解，从而导致髓鞘丢失。

PML的临床表现多种多样，亚急性局灶性或多灶性神经功能缺损最初可能被误认为卒中。症状和体征取决于中枢神经系统受累区域。既往已有报道显示PML可表现为闭锁综合征。20％的患者可出现癫痫发作。对于免疫抑制患者出现亚急性进行性神经系统症状时应考虑PML。CSF JCV DNA检测是侵袭性最小的诊断手段，敏感性为74％-92％，特异性为92％-100％。MRI可以敏感地显示典型的双侧、弥散性、融合性T2高信号白质病变。病灶通常无增强，可有弥散受限。

目前尚无直接的抗JCV疗法，临床结局取决于免疫系统功能的恢复或免疫重建。如果可以，停用免疫抑制剂和使用针对HIV的抗逆转录病毒疗法是治疗的关键。PLEX已被用于继发于那他珠单抗伴PML的MS患者。在诊断的前三个月内，PML仍然无法治愈，死亡率高，并且由于CSF病毒载量增加和关键中枢神经系统区域（如脑干）的受累，预后较差。

原文索引：IkreetCheema, Nicole Ng and Tychicus Chen. Clinical Reasoning: A 71-year-old Malewith Horizontal Gaze Palsy, Anarthria, and Quadriparesis. Neurology publishedonline April 14, 2021. DOI 10.1212/WNL.0000000000012048