2021-06-08 17:57:40来源：医脉通阅读：21次
美国食品和药物监督管理局（FDA）于6月7日宣布批准渤健（Biogen）公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体aducanumab （Aduhelm） 用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。Aducanumab是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药。
Aducanumab FDA获批之路，一波三折
美国食品和药物监督管理局（FDA）对于该药物的批准决定是在医学界进行了多次争论之后做出的。第一次转折发生在 2019 年 3 月，当时Biogen宣布将停止评估抗淀粉样蛋白药物EMERGE （NCT02484547） 和 ENGAGE （NCT02477800） 的 2 项 3 期临床试验，以及一项 2 期安全性研究 EVOLVE （NCT03639987）；随后于 2019 年 10 月宣布该公司改变了其决定的方向。同年在第 12 届阿尔茨海默病临床试验 （CTAD） 年会上，一项对 EMERGE和ENGAGE研究中接受高剂量治疗的患者子集进行事后分析的研究结果公布，表明临床痴呆症量表总分 （CDR-SB）存在统计学显著差异。随后， Biogen宣布打算将该药物提交给 FDA 进行审查。然而，曲折的旅程并没有就此结束。最初的BLA于2020年7月提交给了FDA，并于2021年3月7日接受了FDA的审查，但未通过批准。然后在2021年1月，FDA将审查期延长了3个月，直到2021年6月7日， Biogen应FDA的要求提交了额外的临床数据和分析之后，最终才得以审批。
两项试验均包括低剂量（EMERGE：n = 544；ENGAGE：n = 548）和高剂量（EMERGE：n = 547；ENGAGE：n = 558）治疗组与安慰剂（EMERGE：n = 548；ENAGE： n = 541）两组患者。除了在 CTAD 2019 上提供的数据外，EMERGE 的分析还显示根据预先指定的次要终点评估的临床衰退率下降：简易精神状态检查表评分（MMSE，15% vs安慰剂；P= .05）阿尔茨海默病评估量表-13项版本的认知子量表评分（ADAS-Cog 13，27% vs安慰剂；P = .01）和阿尔茨海默病协作研究-轻度认知功能障碍者日常生活能力量表评分（ADCS-ADL-MCI，40% vs安慰剂；P = .001）。淀粉样斑块沉积成像结果显示，与安慰剂相比，低剂量与高剂量Aducanumab在26周和78周时均能减轻淀粉样斑块负担（P <0.001）。
这一数据结果会受前后两个研究的影响，因为它不像 EMERGE研究数据本身。它建立在 PRIME （1b 期试验）的基础上，显然存在剂量相关效应，且显然是在最高剂量下驱动的，”克利夫兰诊所卢鲁沃脑健康中心主任、医学博士 Marwan Sabbagh教授曾在在 2020 年 11 月评论这一药物。他表示每次看到 FDA 发表立场声明时，都会不断调整标准。在一年前的最后一次迭代中，EMERGE 数据达到了 FDA 所说的将考虑 [批准] 的阈值的目标。他认为该药物达到了这一目标，所以他不认同负面的声音。
Aducanumab 的“两面性”——争议与开创性并存
FDA 药物评价和研究中心主任医学博士Patrizia Cavazzoni教授表示，该疗法是在加速批准途径下获得批准的，这将需要Biogen进行批准后的第4阶段研究来以确认药物的获益。FDA还指出，如果预期的临床获益并没有得到证实，那么可能会从将其从市场上撤除。
她认为这一药物的批准意义很大。Aducanumab是自 2003 年以来第一个批准用于治疗AD的新药物疗法。aducanumab是首个针对AD潜在病理生理机制——大脑中存在特定蛋白质β-淀粉样蛋白（Aβ）的治疗方法。Aducanumab 的临床试验首次表明这些斑块的减少，有望减少AD患者的这种破坏性的临床衰退。
克利夫兰诊所卢鲁沃脑健康中心主任、医学博士 Marwan Sabbagh教授表示，这是AD领域的一个开创性时刻，他很惊讶该药物的出现让业内人士产生了两极分化的观点，但如果从患者的角度来看，并在许多药物开始显示类似信号的背景下看待这一药物，这是AD领域向前迈出的一大步。从医学角度的来说，我们需要该领域出现第一种药物，才能推动整个领域向前发展。否则，将不会有更多的进展。他还强调，这个药物的治疗还有其他需要记住这一大背景——其是在未使用金刚烷胺、多奈哌齐或胆碱酯酶抑制剂治疗的情况下使用的。这表明了AD未来治疗可能会出现针对多种病理机制组合的疗法——可能会是 4、5或6种药物的复合疗法，最终的结果是减缓AD患者临床衰退的速度。
值得注意的是，在FDA咨询委员会最终投票中，评估了 EMERGE 试验（研究 302）的结果——在研究 301、302、103 和药效学数据的背景下——是否可以作为对于 aducanumab 在AD中有效性的主要证据，FDA咨询委员会以 10：0（10票反对；0票同意；1票不确定）投票认为试验没有提供此类证据。同样，该委员会以8：1（8票反对；1票同意；2票不确定）投票认为针对轻度AD患者的 EMERGE 3 期研究 （NCT02484547） 足以证明该疗效。此外，该委员会以7：0（7票反对；0票同意；4票不确定）认为先前的1b 期研究 RIME （NCT01677572） 证明了该疗效的支持证据。至于存在强有力的证据表明该疗法对AD的药效学影响，委员会投票5：0票（0票不；5是；6不确定）。
此外，FDA咨询委员会并不是唯一一个不同意FDA结论的人。许多医生在做出决定也都表达了他们的意见。伦敦大学学院脑科学院老年精神病学医生Robert Howard教授表示，他们已经有3000名患者接受该药物的临床试验，而且有大量的从那些表明没有疗效或疗效不显著的试验中获得的、真实的有效性数据。他还表示，如果设定批准痴呆症药物的标准，所要做的就是证明发现一种减少淀粉样蛋白的生物标志物，而不是真实世界中对认知和功能下降产生显著影响，这对AD领域是非常可怕的损害。FDA的这一决定将为那些药物未能显示出疗效但与淀粉样蛋白标记物结合的药物打开新的闸门。几乎所有的抗淀粉样蛋白抗体都显示出大脑中淀粉样蛋白的减少，即使在临床结局上失败了。
百家争鸣——科学或许不是唯一的衡量标准
Sabbagh教授表示，虽然他和同事们不确定aducanumab 是否会成为Aβ（β淀粉样蛋白）抗体的最终药物，但他们确信这类药物临床信号的一致性，并且该药物可以非常有效地去除β淀粉样蛋白。他表示看到这一消息很激动，作为从事AD领域的医生，真切地为AD患者高兴，为了让自己的患者拥有一种新的治疗选择——已经等了20年。他还补充道，目前他自己治疗大量的AD患者一直在等待这一刻的到来，这些患者在得知自己患AD后，都极度绝望。想象一下患者从患轻度认知障碍，了解大脑中存在淀粉样蛋白，并且知道会朝着晚期痴呆症的这个方向发展，截止到这一药物获批为止，我们都无法阻止这种情况的发生。作为一名医生，这个药物的获批，我由衷地会患者开心，之后我在面对AD患者时，可能会告诉患者，晚期痴呆症也许这个并不是你不可避免的未来。。
布朗大学巴特勒医院记忆力与衰老项目主任 Stephen Salloway教授曾表示，该药物的获批只是开始，踏脚石。这将是AD领域的第一个突破，但不是最终的突破。换句话说，也就是为了获得一流的药物，我们必须拥有一流的药物。EMERGE 和 ENGAGE 试验的总体安全性表明，与高剂量组（任何 AE：分别为 92.3% 和 89.6%；严重 AE：分别为 12.1% 和 12.7%）和低剂量组（任何 AE：分别为 87.7% 和 89.6%；严重 AE：12.7% 和 13%）相比，安慰剂组的不良事件 （AE） 和严重 AE 发生率相似（任何 AE：分别为 87% 和 86%；严重 AE：分别为14.1% 和12.8%）。最常见的 AE 是淀粉样蛋白相关成像异常水肿 （ARIA-E），在 EMERGE 和 ENGAGE 低剂量组中的发生率分别为 25.7%（n=140）和 25.4%（n = 139），以及EMERGE 和 ENGAGE 高剂量组分别为 34%（n=186） 和 35.5%（n=198）。相比之下，安慰剂组在 EMERGE 和 ENGAGE 中的 ARIA-E 率分别为 2.2%（n=12） 和 3%（n=16）。
主导该药物研究的罗切斯特阿尔茨海默病大学护理、研究和教育计划（AD-CARE）项目主任Anton P. Porsteinsson教授表示，FDA的这一批准是AD领域的历史性决定。尽管这是一个“非常有争议”的话题，业内正反双方都持有强烈意见，但他仍希望这一批准将加速AD的药物开发，类似于多发性硬化药物的早期批准后发生的情况。他还表示，这种药物不能治愈 AD，但可以有效地从大脑中去除淀粉样蛋白，似乎可以减缓疾病进展，这对许多早期有症状的AD患者来说是非常有意义的。同时并非所有患者都有符合这一药物治疗的条件，应仔细地选择合适的患者。患者需要每月静脉输注给药，进行全面的临床和 MRI 监测，以衡量潜在的获益和不良影响。
阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）创始执行董事兼首席科学官Howard Fillit 医学博士表示，Aducanumab 只是未来 5-10 年内上市的几种阿尔茨海默病药物中的首个药物，组织。随着越来越多的生物标志物和其他重要的研究工具的涌现，意味着现在正在进行的临床试验比以往任何时候都更加严格和更有希望。在4 月 17-22 日举行的 2021 年美国神经病学学会 （AAN） 年会上，Biogen介绍了 aducanumab 3b 期重给药试验的设计细节。该试验名为 EMBARK （NCT04241068），目前正在通过邀请招募积极参与临床试验计划的患者，而 PRIME、EVOLVE、EMERGE 和 ENGAGE 研究于 2019 年 3 月早些时候终止。EMBARK 将是一项开放标签、单臂临床安全性研究，治疗期为 24 个月。它将评估 aducanumab 在 AD 参与者中的长期安全性和有效性，将包括 8 周的筛选期、100 周的治疗期以及最后一次给药后的18 周安全性和随访。主要终点包括发生 AE 的参与者人数；严重的 AE；导致治疗中断或研究退出的 AE；淀粉样蛋白相关影像异常水肿（ARIA）或淀粉样蛋白相关影像异常出血或浅表铁质沉着；以及有aducanumab抗体的受试者人数。
最后，Cavazzoni教授表示，随着人口老龄化的加剧，AD成为了目前世界上的主要死因之一，目前迫切需要治疗。尽管aducanumab的临床疗效数据复杂，FDA已经确定有大量证据表明aducanumab可以减少大脑中的β-淀粉样蛋白斑块，并且这些斑块的减少很可能预测对患者的重要益处。因为FDA批准了aducanumab，AD患者有了一种重要而关键的新疗法来帮助对抗这种疾病。
参考文献：
[1] Aducanumab Approved for Alzheimer Disease Treatment. Neurologylive.2021.
[2] FDA Approves Controversial Alzheimer's Drug Aducanumab (Aduhelm) - Medscape - Jun 07, 2021.