2021-01-13 13:33:42来源：医脉通阅读：24次
作者：Eng-King Tan
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2020年大家在艰难中挺过，尽管COVID-19的大流行，也并没有阻挡神经疾病医学研究的进展，近期在Lancet Neurol “2020 ROUND-UP”栏目中，对2020年度神经病学研究进展进行了大盘点，包括卒中、癫痫、头痛等。本文对运动障碍疾病领域进行盘点。
COVID-19与帕金森病的联系
展望2020年，由于COVID-19大流行的影响，不仅对运动障碍患者而且对全世界每个人来说都是不平凡的一年。几项关于COVID-19对帕金森病（PD）患者影响的研究表明，PD患者感染后症状恶化，晚期帕金森病患者肺损害的风险增加；帕金森病合并COVID-1住院患者的死亡率似乎更高，且在封闭期，PD患者表现出更多的压力、抑郁和焦虑症状。一份病例报告将严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染与新发病的PD联系起来，使人们更多地认识到这种潜在的联系及其潜在的生物学合理性。
疾病修饰疗法——稳中前进
数项临床安全性和概念验证性试验已朝着确定疾病修饰疗法迈出了一小步。通过主动或被动免疫靶向的α-突触核蛋白在过去的几年中，因其减缓神经变性的潜力而备受关注——蛋白质的功能障碍是神经变性的主要驱动因素。在人类首次进行的PD01A皮下免疫的1期随机研究中（即使用针对寡聚α-突触核蛋白的短肽进行的主动免疫疗法），在最初的24位患者中有21位完成了所有的首次和加强免疫4年的随访。结果显示，免疫治疗导致抗体滴度增加，既没有出现神经炎症的影像学改变也没有明显的临床不良反应，这为研究人员进行下一步研究提供了动力。
编码葡糖脑苷酯酶（glucerebrosidase，GCase）的葡萄糖苷酶基因功能缺失突变是PD的重要危险因素，可导致α-突触核蛋白的积累。氨溴索，一种用于治疗呼吸道疾病的分泌性药物，可增加GCase活性，从而降低α-突触核蛋白。在一项使用逐步剂量的氨溴索的开放标签研究中，23例中期PD患者中有18例完成了这项研究。结果显示氨溴索在脑脊液中具有良好的耐受性和可检测性，且脑脊液GCase活性增加。尽管有人建议用该药物改善临床运动评分，但仍需要进行进一步的随机对照试验，以显示其对运动进展的影响。
通过微型泵皮下注射或注射阿扑吗啡（一种非选择性多巴胺激动剂）已用于晚期PD患者，以缓解病情。现在已有研究探讨阿扑吗啡的替代递送途径。一项多中心、随机、双盲的研究，对每天超过2小时休息时间的PD患者进行了研究，比较了阿朴吗啡舌下膜的有效剂量，分别用安慰剂滴定至10-35毫克（54 VS 55例患者）。在第12周接受阿朴吗啡的参与者中，运动障碍社会-统一帕金森病评定量表的运动评分（从前剂量到后剂量30分钟）明显优于接受安慰剂的参与者。服用该药物31%的参与者报告了轻微到中度的口咽副作用，17%的人停止了治疗。这种阿朴吗啡制剂作为一种按需治疗帕金森病患者发作的药物，其长期安全性和有效性仍有待进一步评估。
老药新用——热度不下
老药新用仍持续地引起人们的兴趣，因为这种研究方法可以潜在地减少时间和成本。尼洛替尼目前已用于治疗慢性粒细胞白血病。在一项单中心、双盲，安慰剂对照的2期试验中，将75例中度严重PD患者随机分为安慰剂组，尼洛替尼（150 mg）或尼洛替尼（300 mg）组（每日口服一年） 。尽管尼罗替尼组比安慰剂组有更多的不良副作用，但该药物在脑脊液中通常是安全的且可检出的。尼罗替尼上的那些代谢标记物和特定蛋白质（例如α-突触核蛋白寡聚体和高磷酸化的tau）的浓度发生了变化，从而增加了这些标记物可在未来的3期临床试验中用作为潜在的药物反应生物标记物的可能性。
基因测序疗法——新治疗靶点
采用下一代测序方法可揭示罕见运动障碍的潜在遗传原因，可提供明确的诊断并促进病理生理学研究，以确定新的治疗靶点。为了阐明肌张力障碍（临床和基因异质性疾病）的单基因原因，在一项涉及33个中心的国际合作研究中，对764例肌张力障碍患者和346名健康父母进行了全外显子组测序。作者设法在728个家族中的135个（19％）中鉴定了致病或可能的致病基因变异，并在11个之前与肌张力障碍不相关的基因中鉴定了诊断变异。大多数鉴定出的变异体都存在于与神经发育障碍相关的基因中。从本质上讲，外显子组测序在大量肌张力障碍患者中的应用可改善诊断，促进基因型与表型的相关性，潜在地指导基因检测并改善肌张力障碍患者的临床管理。
重复突变疾病（Repeat Expansion Diseases）与广泛的临床表型有关。一项研究检查了100种经遗传学证实的小脑共济失调携带者和前庭反射失调综合征的携带者，这归因于RFC1（复制因子复合物亚基1）的双等位基因重复扩增。研究人员发现，干性痉挛性咳嗽通常与重复突变疾病有关，并且感觉神经病变是某些患者的唯一表现，尽管其他研究人员已经报告了多系统萎缩中的RFC1突变。同样，现已报道在PD和原发性震颤的患者中，NOTCH2NLC中的GGC重复突变可导致神经元核内包涵体疾病，这些患者并没有显示出认知功能障碍或核内包涵体疾病的影像学证据。对于出现运动障碍的患者，必要的时候，需进行进基因检测。
医脉通编译自：Movement disorders in 2020: clinical trials, genetic discoveries,and COVID-19.Lancet Neurol 2021 Jan;201(1).