“医生，为啥我闻不到了？”——神经科大夫会诊小技能 丨临床必备

作者：Tsai

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作为人类“五感”之一——“嗅觉”在感知和探索世界中起到了不可或缺的作用，而“嗅觉障碍”不仅是耳鼻咽喉科的重点疾患，同时神经科疾病的重要诊断线索与特征。那么，当患者出现“嗅觉障碍”时，作为神经科医师，应该从哪些方面进行评估分析呢？本文将带你一览究竟。

一般情况

相比听觉、视觉障碍，嗅觉障碍因对生活影响较小，往往容易被病人或医生忽视，然而嗅觉障碍在临床发病率并不低。据统计，约10-14%的美国成年人合并嗅觉障碍，且其患病率随年龄增长，40-49岁人群患病率约为4%，50-59岁为10%，60-69岁为13%，70-79岁为25%，80岁以上为39%，在60岁以上人群中约14-22%合并嗅觉丧失。值得注意的是，嗅觉减退或丧失意味着对有害气体的识别率下降，出现有害气体中毒如煤气中毒等可能性升高。

嗅觉的解剖和生理学基础

嗅神经由6千万-1亿的嗅觉受体细胞（ORNs）组成，其纤毛树突及胞体位于鼻腔最高凹处专门的嗅觉上皮细胞（OE）中，具有不完全再生能力。OE纤毛中存在近400余种味觉相关的G蛋白偶联受体（GPCR），ORNs仅表达一种类型的受体；同时，嗅神经上还发现了其他受体，包括组胺相关轨迹受体（trace amine-associated receptors）、非GPCR四通道跨膜MS4A蛋白家族成员等，在所有感觉系统中受体类型最为丰富。ORNs散在分布于上皮支持细胞等结构中，粘膜下鲍曼氏腺分泌的粘液层中具有免疫球蛋白A和M、以及乳铁蛋白和溶菌酶，可防止病原体进入颅内（图1）。除ORN外，OE还受三叉神经、颈神经节的自主神经支配。

图1  嗅觉感受器《奈特人体生理学彩色图谱》

嗅觉的传递过程主要包括以下三步：

①嗅觉信号从嗅觉上皮（OE）传递至嗅球（OB）；

②投射到各种二级嗅觉结构，包括前嗅核（AON）、梨状皮层嗅结节、外侧内嗅皮层、杏仁核复合体等；

③投射至三级嗅觉结构，包括眶额叶皮层、岛状皮层和海马背侧；AON、梨状皮层和嗅结节信息也传递至丘脑。

ORN的轴突与二级嗅觉投射神经元——僧帽细胞（MCs）和簇状细胞（TCs）的树突突触形成嗅球。MCs和TCs均为兴奋性谷氨酸能神经元，两者接受来自ORN的传入信号，产生不同气味反应（如气味编码强度等）；此外，两者释放的谷氨酸可激活嗅球周围细胞的γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元，抑制信号传递；三者活性收多种递质影响。

图2 嗅觉神经通路《奈特人体生理学彩色图谱》

OB将信号整合后通过嗅束并在中枢分叉，经前连合投射到对侧OB（图中蓝线所示）或终止于同侧嗅三角（嗅结节），然后投向初级嗅皮层（梨状皮层）、内嗅区和杏仁核。

在哺乳动物中，嗅球中的固有细胞、近柱细胞和颗粒细胞可通过神经母细胞分化得到更新和补充，后者主要起源于大脑的侧脑室下部，逐渐沿鼻前部前移至嗅球核心区。因ORNs再生活跃，OB成为哺乳动物大脑中代谢活性最高的区域之一。此外，OB中的小胶质细胞与大脑中其他小胶质细胞不同，其可不断表达介导下拨因子产生Toll样受体2（TLR2）（与炎症反应有关）。

病因

当哺乳动物嗅觉上皮损伤后（直接暴露于外部环境及其危险中，包括感染，炎症和有毒化学物质等）导致其中的ORNs凋亡，无法更新。在引起嗅觉功能障碍的病因中，最多见的仍属鼻部疾病，而神经系统病变也占其一个重要的地位（表1）。此外，药物也是嗅觉障碍中十分重要的一环（表2）。

表1  引起嗅觉障碍的病因汇总 

表2 引起嗅觉障碍的药物及毒物

*发生率大于3％。

病理机制

1. 年龄相关嗅觉障碍

嗅觉会随年龄而减退，男性比女性在年龄增长过程中嗅觉障碍更严重（可能与女性比男性多40-50%的OB细胞有关）。此外，嗅觉检测阈值改变也可造成造成嗅觉障碍，可能与OE因年龄受损有关；此外，老年人群因气味识别及记忆障碍也可造成嗅觉障碍。

年龄相关嗅觉障碍的机制目前尚不明确，可能与鼻部疾病患病率增加、鼻腔充血、筛状板中孔宽度减少、受体细胞对气味选择性丧失、黏膜代谢酶与血流量减少、神经递质和神经调质变化等造成嗅觉系统结构和功能异常有关。随年龄增长，OE上皮逐渐变薄最终被呼吸道上皮替代，ORNs在65岁之后因再生能力下降逐渐减少（当受到外界刺激后损伤加重）；同时，OB也会发生退行性变，导致胞体和神经元数量减少，据统计，25岁成人约有60000个MCs，而95岁时仅有14500个；海马、AON、梨状皮层、杏仁核、内嗅皮层等体积也会随年龄减少，其中嗅结节内Calleja岛（一种从OB接收单突触输入的皮质结构）的数量、体积和位置的变化可能与嗅觉皮质功能和感知障碍病理性改变的原因。在认知功能正常的老年人群中，嗅觉减退与皮层内淀粉样蛋白增加和内嗅皮质、海马内神经纤维病理性改变有关，因此，嗅觉功能可能是衰老大脑完整性的有效标志。

2. 神经退行性疾病相关嗅觉障碍

嗅觉障碍与多种神经退行性疾病相关，主要包括帕金森氏病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、路易体病（DLB）、轻度认知功能障碍（MCI）、快动眼期睡眠行为障碍（RBD）、血管性痴呆（VD）等，其他少见的包括多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、皮质基底节变性（CBD）等（图3）。嗅觉障碍可在上述疾病早期出现，早于运动和认知症状，被认为是前驱症状。研究认为，嗅觉障碍可在PD诊断前4-8年前出现；RBD合并嗅觉障碍的患者进展为PD或DLB的风险增加；合并嗅觉障碍的患者出现认知功能障碍或AD的可能性更高。

图3 神经退行性疾病与嗅觉障碍（UPSIT，气味识别测试）

目前神经退行性疾病与嗅觉障碍的联系尚不明确，可能与多种机制有关。病理学研究发现嗅觉区域病理蛋白（β淀粉样蛋白沉积、磷酸化tau蛋白、神经原纤维缠结、α突触核蛋白等）沉积更早神经递质功能障碍在嗅觉障碍中起到十分关键的作用，包括乙酰胆碱、多巴胺、GABA、去甲肾上腺素等，其相互作用密切且复杂。

此外，生物学研究认为病原体（病毒）和毒素通过OE和OB进入大脑，不同程度影响大脑功能，主要与PD、AD、VD有关；空气污染是MCI、AD、PD的危险因素，其中的纳米颗粒可通过呼吸道中的嗅觉黏膜和血流进入大脑，影响脑部功能，但也有研究发现吸烟的PD患者嗅觉障碍风险降低，可能脑内胆碱能回路受影响有关；杀虫剂和除草剂会增加AD、PD、ALS等疾病风险。因此，嗅觉检测或许可以成为神经退行性疾病的早期诊断及监测手段。

总结

嗅觉障碍在神经科而言，除一种临床疾病以外，也是一种十分重要的疾病标志。当合并鼻咽部器质性疾病时，对症处理或许可以改善症状；但在神经退行性疾病中，嗅觉障碍治疗较为棘手，更多的是一种警示征兆，早发现早诊断，及时治疗，或许可以改善预后。

参考文献:

1. Marin C, Vilas D, Langdon C, et al. Olfactory dysfunction in neurodegenerative diseases[J]. Current allergy and asthma reports, 2018, 18(8): 42.

2. Hausen J , Koeppen B . 奈特人体生理学彩色图谱[M]. 人民卫生出版社, 2005.

3. Doty R L. Olfactory dysfunction in neurodegenerative diseases: is there a common pathological substrate?[J]. The Lancet Neurology, 2017, 16(6): 478-488.

4. Valenza M C, Prados-Román E, Granados-Santiago M, et al. Respiratory repercussions of neurological diseases and how best to manage them[J]. Expert review of respiratory medicine, 2020, 14(1): 89-102.

5. Mann N M, Lafreniere D. Evaluation and treatment of taste and smell disorders[J]. 2018.

6. gical sciences, 2012, 323(1-2): 16-24.

7. Ruan Y, Zheng X Y, Zhang H L, et al. Olfactory dysfunctions in neurodegenerative disorders[J]. Journal of neuroscience research, 2012, 90(9): 1693-1700.