陈新月教授：慢乙肝临床治愈探索

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2021年11月25日-26日，由首都医科大学附属北京佑安医院主办的首都医科大学附属北京佑安医院肝病感染性疾病学术大会在北京顺利举办。本次大会汇集多位国内知名肝病感染病领域的专家，就前沿学术专题进行交流和研讨。医脉通有幸邀请到首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授，就慢乙肝临床治愈探索进行分享。

医脉通：清除乙肝表面抗原（HBsAg）是慢性乙型肝炎治疗的终极目标，针对非活动性HBsAg携带者（IHC），我们取得了怎样的进展？

陈新月教授：慢乙肝临床治愈是我们团队多年来研究的大方向，今天的话题主要集中在“IHC是否需要治疗”这一主题上。目前国内外指南尚未推荐对IHC进行积极治疗，原因主要有两个：一是对于IHC的HBsAg清除，现有的治疗策略[核苷（酸）类似物（NA）长期治疗和干扰素（IFN）-α定期单药治疗]治愈率较低。但我们团队在2017年发表的一项研究显示，经聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）单药或联合NA治疗后IHC患者HBsAg清除率在96周时可达44.7%（图1）。这一结果引起了国内外众多专家的热议和关注，相关研究也相继展开。

图1  比较治疗组和对照组的HBsAg清除率和血清转换率

随后，我们团队对国内外发表的IHC治疗相关研究进行Meta分析，纳入11篇可供分析的文章，结果显示经Peg-IFN治疗48周后IHC患者HBsAg清除率大约在20%-90%不等，这一结果基本证实了我们之前所做研究具有一定的科学性，IHC这一人群是能够治愈的，且可对HBsAg清除率进行预测。治疗早期（第12周和24周）HBsAg水平下降以及第12周丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高是HBsAg清除的强预测因子。如果治疗第12周HBsAg较基线下降＞0.3 log10 IU/mL，同时ALT升高，预测96周HBsAg清除率可高达80.8%。

指南未推荐对IHC进行积极治疗的另一个原因是西方数据显示，IHC的疾病进展相对缓慢，预后较好。但目前看来我们需要对IHC进行治疗，因为东西方人群的流行病学特征有所不同。西方人群通常在成年期感染乙型肝炎病毒（HBV），长期随访预后较好，而亚洲人群通常在幼年通过母婴传播感染HBV，病程较长，不治疗的风险较大。

医脉通：实现表面抗原清除对肝硬化患者的远期结局有何影响？

陈新月教授：我们团队于2019年发表了一项队列研究，纳入238例获得HBsAg清除的患者，平均随访160周，结果显示，获得HBsAg清除后持久性较稳定，累积复发率为9.66%（图2），实际复发率为6.72%，复发的影响因素包括耐药、S区变异等，此外，停药时乙肝表面抗体（HBsAb）升高是一个很好的保护性因素。

图2  评估获得HBsAg清除患者的累积复发率

本研究的另一个目的是评估HBsAg清除后的远期预后，但由于平均随访时间较短，难以对肝硬化或肝癌的发生率进行评估。因此，我们团队进行了一项Meta分析，纳入38篇可供分析的文章，结果显示，HBsAg清除患者的总体复发率为6.19%，肝细胞癌（HCC）发生率非常低，HBsAg清除患者HCC发生率为1.88%，基线无肝硬化患者中降至0.76%。因此越早获得HBsAg清除，临床获益越大。

当然，围绕着HBsAg清除这一主题，还有许多问题有待进一步研究，比如在追求临床治愈的同时如何提高成本效益，以及探寻更能精准预测HBsAg清除率的新指标。

医脉通：现有临床方案达到表面抗原清除的比例如何？未来的治疗优化方向有哪些？

陈新月教授：全球多中心数据显示，接受NA长期治疗的慢乙肝患者，每年HBsAg清除率不超过1%，接受48周Peg-IFN固定治疗的HBeAg阴性患者，HBsAg清除率约为3%-7%。针对这一现状，我国专家已经进行了多项优化治疗尝试，也取得了一些成绩，目前看来联合治疗是一个发展方向，即在现有治疗药物的基础上进行优化。因为目前对于乙肝新药的研发，大多处于Ⅰ期和Ⅱ期阶段，各类乙肝新药（如治疗性疫苗、Toll样受体激动剂、小分子干扰等）初步研究显示有一定的疗效，但单药治疗的可能性不大，且停药后可能会出现反弹。

对于联合治疗，前期研究大多是与NA进行联合治疗，但现在逐渐趋向于与Peg-IFN进行联合治疗。因为乙肝从某种角度上来说也是一种免疫性疾病，所以从调整免疫功能的角度着手可能会是一个研究方向。

陈新月 教授

•首都医科大学附属北京佑安医院首席肝病专家

•主任医师，教授，博士生导师  

•中华医学会肝病学分会第五届-第七届全国委员

•北京医学会肝病学会前任主任委员

•承担国家、北京市重点课题研究多项

•发表百余篇论著，包括发表在Hepatology, CGH及Liver International等杂志

•曾获得中华医学科技奖及北京医学科技奖

•研究方向为慢性肝炎抗病毒治疗临床及机制，尤其对慢性乙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验