在研乙肝新药最新临床数据（一） | AASLD 2021

医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

导读

当地时间2021年11月12日~15日，第72届美国肝病研究学会年会（AASLD 2021）即将在美国召开。目前，官网已有大量优秀摘要展出，部分抗乙型肝炎病毒（HBV）新药的最新临床研究数据也已公布。

本文将重点介绍乙肝新药ASC22、VIR-2218和VIR-3434的研发进展，具体如下所述。

在慢性乙型肝炎（CHB）患者中评估PD-L1抗体ASC22的Ⅱa期研究

（摘要号：91）

研究背景

阻断PD-1/PD-L1通路可恢复HBV特异性T细胞功能，从而实现CHB的功能性治愈。ASC22（Envafolimab）是一种皮下给药的抗PD-L1单克隆抗体，在常温下稳定。本篇报道了CHB患者皮下给予PD-L1抗体ASC22的Ⅱa期试验的初步疗效和安全性数据。

研究方法

本项Ⅱa期临床试验是一项单剂量递增研究，包括3种皮下给药剂量（0.3、1.0和2.5 mg/kg，每种剂量3例患者），给药后随访12周，以评估ASC22在接受核苷（酸）类似物治疗的CHB患者中的初步疗效和安全性。

9例CHB患者均接受过核苷（酸）类似物治疗、乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性且HBV DNA<20 IU/mL，中位乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平为3.0 log10 IU/mL。主要疗效终点为单次给药后12周随访期间的HBsAg降低情况。

研究结果

在12周随访期间，3种剂量的ASC22单次给药后，HBsAg均呈剂量依赖性降低趋势（图1）。在接受2.5 mg/kg剂量的3例患者中，有1例患者在12周随访期间达到HBsAg最大降低1.2 log10 IU/mL。

图1  PD-L1抗体ASC22单次皮下给药后，9例患者HBsAg较基线的最大变化

3种剂量水平的ASC22均安全且耐受性良好，仅出现1级不良反应（如头痛、虚弱和皮疹）。在12周随访期间未观察到2级或以上不良反应。在12周随访期间，单剂量给药高达2.5 mg/kg的ASC22不影响丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平（均低于正常值上限）。

结论

作为一种免疫疗法，ASC22与其他疗法相结合有可能实现CHB的功能性治愈，并为患者提供方便的皮下注射给药方式。

评估VIR-2218单独治疗以及与聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFNa）联合治疗的Ⅱ期研究

（摘要号：93）

研究背景

VIR-2218是一种合成的小干扰核糖核酸（siRNA）治疗药物，正在被研发用于CHB的功能性治愈。PEG-IFNα是一种获批用于治疗CHB的免疫调节剂，但不到10%的患者在治疗48周后能获得HBsAg清除。在已发表的评估PEG-IFNα联合核苷（酸）类似物治疗效果的研究中，观察到在第24周时HBsAg平均下降<0.6 log10 IU/mL。研究人员假设VIR-2218联合PEG-IFNα治疗将增加CHB患者的HBsAg清除率。

研究方法

本项正在进行的Ⅱ期开放标签研究纳入了非肝硬化、病毒学抑制的CHB受试者。研究包括3个队列：①200 mg的VIR-2218每4周1次皮下给药，共6次（队列1d）；②200 mg的VIR-2218每4周1次皮下给药，共6次，联合180 mcg的PEG-IFNα同时给药24周（队列1f）；③200 mg的VIR-2218每4周1次皮下给药，共6次，从第12周开始与180 mcg的PEG-IFNα联合给药12周（队列2d）。

受试者将在治疗后接受至少24周的随访。本篇提供了24周内的初步安全性和抗病毒数据。

研究结果

研究已纳入48例受试者。迄今为止，共有22例患者完成了24周的治疗期。

在第24周观察到，VIR-2218单药治疗（队列1d）和在VIR-2218治疗12周后加用PEG-IFNα（队列2d）的平均HBsAg下降情况相似，较基线下降2.0 log10 IU/mL。VIR-2218与PEG-IFNα联合治疗24周（队列1f）的平均HBsAg下降更早且更显著，平均下降2.9 log10 IU/mL（图2）。

图2  3个队列的平均HBsAg下降情况

与队列1d相比，队列2d和1f发生的不良反应更多，ALT升高更多。不良反应通常为1级或2级，与PEG-IFNα的已知作用一致。ALT升高≤6×ULN且与HBsAg降低同时发生。研究中的1例受试者因PEG-IFNα相关不良反应而中止治疗（队列1f）。未报告出现治疗相关的严重不良反应。

结论

这项正在进行的研究的初步数据显示，与VIR-2218单药或先用VIR-2218后加入PEG-IFNα相比，VIR-2218与PEG-IFNα联合给药24周可导致HBsAg下降更早、更显著。这些数据支持以下假设：同时给予免疫调节剂（如PEG-IFNα）可增强VIR-2218的抗病毒活性。

评估VIR-3434单剂量给药的Ⅰ期研究

（摘要号：839）

研究背景

VIR-3434是一种正在研发的用于治疗慢性HBV感染的单克隆抗体，之前的研究数据表明，高达3000 mg的VIR-3434单剂量给药在健康受试者中耐受性良好。本篇报道了该药在慢性HBV感染受试者中进行的Ⅰ期研究的初步数据。

研究方法

这是一项正在慢性HBV感染成人受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅰ期单剂量递增研究的一部分。HBsAg<3000 IU/mL的非肝硬化、病毒抑制、HBeAg阴性受试者以3:1的比例随机接受VIR-3434或安慰剂单剂量皮下给药。本文提供了评估6 mg或18 mg单剂量给药队列截至第29天的初步盲法安全性、耐受性和HBsAg结果。

研究结果

在这项盲法试验中，每个队列纳入8例受试者。在每个队列中，6例受试者随机接受6 mg或18 mg的VIR-3434单剂量给药，2例接受安慰剂给药。16例受试者中的10例在7天内实现了HBsAg较基线降低≥1 log10 IU/mL，在18 mg给药队列中观察到HBsAg降低幅度最大（图3）。

图3  不同队列的HBsAg下降情况

共报告了5起不良事件：其中4起为1级不良事件，1起为2级不良事件。未观察到严重的不良反应或安全实验室参数的临床显著变化。无临床或实验室证据显示受试者出现免疫复合物疾病。

结论

单次低剂量6 mg或18 mg的VIR-3434给药通常耐受性良好，不良反应大多为轻度。单次低剂量VIR3434给药后HBsAg的快速降低支持VIR-3434在慢性HBV感染的功能性治愈中发挥重要作用的潜力。

参考文献：

[1] Wang G, Qian J, Cui Y, et al. A phase IIa trial of subcutaneously administered PD-L1 antibody ASC22(Envafolimab) in patients with chronic hepatitis B. AASLD 2021. Oral abstracts 91.

[2] Yuen MF, Lim YS, Cloutier D, et al. Preliminary results from a phase 2 study evaluating VIR-2218 alone and in combination with pegylated interferon alfa-2a in participants with chronic hepatitis B infection. AASLD 2021. Oral abstracts 93.

[3] Agarwal K, Yuen MF, Wedemeyer H, et al. Rapid HBsAg reduction in chronic hepatitis B virus infection: preliminary results from a phase 1 study evaluating a single dose of VIR-3434, a novel neutralizing, vaccinal monoclonal antibody. AASLD 2021. Posters 839.