乙肝江湖，抗病毒治疗之“三剑客”

作者：汪明明 山东省公共卫生临床中心（济南传染病医院）主任医师

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导读

恩替卡韦、替诺福韦和聚乙二醇干扰素是乙肝抗病毒治疗的“三剑客”。欧美指南、亚太指南均将这三种药物列为抗乙肝病毒治疗推荐的一线用药，我国指南虽未提到“一线用药”这一概念，但在药物的推荐中，它们都处于重要位置。

恩替卡韦、替诺福韦和聚乙二醇干扰素的抗乙肝病毒疗效可靠，作用强，但每种药物都有其本身的特点，需要我们充分去认识，并根据患者的具体情况进行选择，以充分发挥“三剑客”的作用，规避药物可能带来的不良反应或风险。

剑客一：恩替卡韦，一往无前，所向披靡

恩替卡韦是尿嘌呤核苷类似物，具有强大的抗乙肝病毒作用，于2005年3月29日获得美国食品药品管理局批准用于乙肝的抗病毒治疗，2006年2月进入我国市场。针对拉米夫定的耐药现象，当时是以“高屏障低耐药”的理念推出。

恩替卡韦属妊娠C级药，动物试验提示对胚胎有致畸作用，孕妇不可用。恩替卡韦与拉米夫定存在交叉耐药，但需HBV DNA同时出现3个位点的突变才会出现耐药，故耐药性远低于拉米夫定。但毕竟存在耐药的风险，对已有拉米夫定耐药患者，在选择恩替卡韦时应考虑到这一点。恩替卡韦每日一片，用药方便，但疗程漫长，不可贸然停药。

在临床前期的毒理研究中发现，恩替卡韦会增加小鼠肺腺瘤的发生率。为进一步证明恩替卡韦的安全性，有关研发机构于2007年开始开展了一项长达10年的前瞻性、随机、多中心研究，即REALM研究。该研究涉及全球24个国家，对12 522例患者进行了系统、全面的观察。结果表明，长期应用恩替卡韦并不增加非肝脏肿瘤的发生，也不增加神经肌肉和骨骼等药物相关严重不良事件的风险，其安全性优于其他核苷类抗乙肝病毒药。

剑客二：替诺福韦，无坚不摧，攻无不克

替诺福韦酯为腺嘌呤核苷类似物，于2011年1月被美国食品药品管理局批准用于慢性乙肝的抗病毒治疗，2014年6月正式在我国上市，批准用于12岁以上的青少年和成年患者。

替诺福韦酯耐药性极低，属妊娠B级药，临床观察和动物研究未发现对胚胎有致畸作用，孕妇可用。其存在的主要问题是长期应用对肾脏和骨骼代谢存在不利影响，故不推荐用于有肾功能不全或潜在肾功能不全以及钙磷代谢障碍的患者。该药也是每日一片，用药方便，但疗程漫长，不可贸然停药。

富马酸丙酚替诺福韦是替诺福韦酯的第二代产品，其作为替诺福韦酯的前体物质，通过优化结构，使得药物更容易通过肝细胞膜。药物在肝细胞内经羧酸酯酶和组织蛋白酶A的作用下再代谢成活性产物二磷酸替诺福韦。因而具有更好的靶向性，用量仅为替诺福韦的1/10就能发挥与替诺福韦相同的抗病毒活性，从而极大地降低了对肾脏的毒性作用和对骨骼代谢的不良影响。

剑客三：聚乙二醇干扰素，步步为营，坚韧不拔

聚乙二醇干扰素的抗病毒机制有别于恩替卡韦和替诺福韦等核苷类药物，其主要是刺激机体免疫细胞产生抗病毒蛋白来抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞的活性，从而起到免疫调节作用，具有一定抗肿瘤活性。聚乙二醇干扰素对HBV ccc DNA具有清除作用，HBsAg/HBsAb和HBeAg/HBeAb转换率远高于核苷类药物。聚乙二醇干扰素每周皮下注射一次，疗程明确。

但聚乙二醇干扰素的缺点也是显而易见的，需注射给药，不良反应多，需严格掌握使用禁忌证。其绝对禁忌证为：妊娠或短期内有妊娠计划，有精神病史、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫病、严重感染、视网膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺病等；相对禁忌证为：有甲状腺疾病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压或心脏病等。

剑客连手：强强联合的战略对策

恩替卡韦和替诺福韦可以分别与聚乙二醇干扰素联合应用，以增强疗效，但联合时机、基线条件、最佳疗程等仍无统一标准，智者说智，仁者说仁，联合用药多是学者在临床中的个人探索。恩替卡韦或替诺福韦与聚乙二醇干扰素的联合应用，理论上是可行的，临床实践中也证明对部分患者确实可以提高疗效。

研究提示，治疗前HBsAg低水平（＜1500 IU/ｍl）及治疗中HBsAg快速下降（12周或24周时HBsAg＜200 IU/ml或下降＞1 lg IU/ml）的患者，经联合治疗后HBsAg阴转率较高。

但联合用药增加了患者的经济负担，且不是每一个患者都能在联合治疗中获益，所以是否联合用药应充分评估患者的病情和家庭经济状况，并与患方充分沟通后做出抉择。

参考文献：

1. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版). 中华传染病杂志. 2019,37(12):711-733

2. https://news.medlive.cn/liver/info-progress/show-16289_35.html

3. https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404651183686942927

4. 尤金彪, 郭潮潭. 干扰素及其抗病毒作用研究概况. 国际流行病学传染病学杂志. 2010,37(5):350-352

5. 顾生旺, 吴德平, 李荣清. 恩替卡韦联合或序贯干扰素治疗慢性乙型肝炎的现状、问题与前景. 世界华人消化杂志. 2016,24(18): 2799-2810