乙肝治疗新进展（一）：乙肝新药的最新临床数据 | EASL 2021

导读

2021年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会暨国际肝病大会（The International Liver Congress™ 2021，ILC 2021）正在盛大召开中！本次会议公布了部分抗乙型肝炎病毒（HBV）新药的最新临床研究数据。

本文将重点介绍乙肝新药VIR-2218、VIR-3434和JNJ-3989的研发进展，具体如下所述。

VIR-2218间隔4周2次给药可显著降低HBsAg，且耐受性良好

（摘要号：OS-44）

研究背景

VIR-2218是一种正在研究中的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合小干扰核糖核酸（siRNA）治疗药物，正在被研发用于慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈。本项研究介绍了在CHB受试者中进行的VIR-2218 Ⅱ期试验的最终安全性和抗病毒活性数据。

研究方法

纳入非肝硬化、病毒学抑制的CHB患者，以3:1的比例随机分配至VIR-2218组或安慰剂组，两组患者在第1天和第29天（第4周）接受2次VIR-2218或安慰剂皮下给药。乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性患者给药剂量为20、50、100或200 mg，HBeAg阳性患者给药剂量为50或200 mg。

评估内容包括安全性、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平和其他病毒标志物，所有患者在第2次给药后随访12周，对达到预定HBsAg下降水平的患者额外随访32周。

研究结果

共计24例CHB受试者接受VIR-2218给药（18例HBeAg阴性；6例HBeAg阳性）。VIR-2218组接受20、50、100和200 mg给药的HBeAg阴性患者，HBsAg最大平均降低分别为1.03、1.23、1.50和1.65 log10 IU/ml。接受50和200 mg VIR-2218给药的HBeAg阳性患者，HBsAg最大平均降低分别为1.16和1.57 log10 IU/ml。

图1  HBsAg平均水平变化

无受试者因发生不良事件（AE）而停药，大多数经治疗出现的AE的严重程度为轻度。临床未观察到显著的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高。

结论

间隔4周给予CHB患者2次VIR-2218（剂量在20-200 mg之间）的耐受性良好。在接受各种剂量VIR-2218的HBeAg阴性和HBeAg阳性患者中均观察到HBsAg显著降低，表明VIR-2218可有效沉默cccDNA和整合DNA转录本。本研究证明了VIR-2218的抗病毒活性，并支持将其作为靶向功能性治愈的联合治疗方案的一部分继续进行研发。

VIR-3434单次低剂量给药可快速降低HBsAg

（摘要号：OS-211）

研究背景

VIR-3434是一种全人源单克隆抗体，正在被研发用于治疗慢性HBV感染，目前正在进行Ⅰ期临床试验。Ⅰa期临床数据显示，高达3000 mg的单剂量VIR-3434给药在健康受试者中耐受性良好（详情见EASL 2021，后续会进行相关报道）。

本篇报道了VIR-3434的Ⅰb期临床数据，包括VIR-3434在慢性HBV感染受试者中的初步安全性和HBsAg降低数据。

研究方法

纳入HBsAg<1000 IU/ml的非肝硬化、病毒抑制、HBeAg阴性受试者，以3:1的比例随机接受单剂量的VIR-3434或安慰剂皮下给药。对受试者的安全性、耐受性、药代动力学和病毒生物标志物进行随访。评估单剂量6 mg给药后截至第29天的初步设盲安全性和HBsAg降低结果。

研究结果

本项设盲试验共入组8例受试者，其中6例在第1天接受6 mg的单剂量VIR-3434给药，2例接受安慰剂给药。

在6例有应答的受试者中，观察到HBsAg平均降低1.3 log10 IU/ml。报告了1例1级不良事件。未观察到安全性实验室参数的临床显著变化。无受试者出现免疫复合物疾病的临床或实验室证据。

图2  HBsAg变化情况

结论

VIR-3434单次低剂量6 mg给药可使HBsAg快速降低，并维持至给药后的2周内。由于高达3000 mg的单剂量VIR-3434给药在健康受试者中未观察到安全性信号，患者HBsAg的大幅降低表明VIR-3434在慢性HBV感染的功能性治愈中具有发挥重要作用的潜力。

JNJ-3989联合给药可有效降低CHB的所有病毒标志物

（摘要号：OS-1430）

研究背景

JNJ-3989包含两个直接与Ｎ-乙酰半乳糖胺共轭的小干扰RNA，能够使cccDNA和宿主整合病毒DNA形成的所有mRNA沉默。在AROHBV1001（Ⅱa期）研究中，JNJ-3989（3个月剂量25-400 mg）与核苷（酸）类似物（NA）联合给药在CHB患者中表现出抗病毒活性。

本篇研究评估了与HBsAg降低相关的基线因素，并比较了JNJ-3989对病毒标志物HBsAg、HBeAg、乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）和HBV RNA的作用。

研究方法

纳入接受3次（第1、27、57天）JNJ-3989皮下注射给药、剂量分别为100（n=8）、200（n=8）、300（n=16）或400 mg（n=8）、HBeAg阴性或阳性、NA经治或初治的CHB患者数据。患者在第1天开始/继续接受NA治疗，并在整个研究期间持续至第392天。使用标准测定法评估HBsAg、HBeAg、HBV RNA和HBcrAg。

研究结果

JNJ-3989与NA联合治疗导致HBsAg的平均（范围）值从基线降低至最低点时的1.93（0.73，3.84）log10 IU/ml，39/40例患者（98%）HBsAg降低>1 log10 IU/ml。基线HBsAg水平和其他病毒标志物、治疗状态（NA经治或初治）和身体质量指数（BMI）对HBsAg的降低无影响。

与HBeAg阴性患者相比，在HBeAg阳性患者中观察到HBsAg的降低更多，主要是由于少数HBeAg阳性女性患者（n=4）显示出最大的HBsAg应答（最低点时降低>2.5 log10 IU/ml）。无法评估种族IL28B状态的影响，因为大多数患者是IL28B CC基因型的亚洲人。HBV基因型对HBsAg的降低无影响，但获得可用数据的患者数量有限。

研究还观察到HBeAg、HBcrAg和HBV RNA显著降低，但HBeAg和HBcrAg的降低通常小于HBsAg。一般而言，不同标志物的降低与患者自身相关，但观察到个体差异。

结论

JNJ-3989（100-400 mg，每4周给药1次）可有效降低所有病毒标志物。与其他标志物相比，HBsAg降低更明显；与HBeAg阴性患者相比，HBeAg阳性患者HBsAg降低更明显。HBeAg、HBcrAg和HBV RNA的降低通常与HBsAg降低相关。

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参考资料：

[1] Gane E, Lim YS, Cloutier D, et al. Safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting RNAi therapeutic, in participants with chronic hepatitis B infection : week 48 follow-up results. EASL2021. Abrasts OS-44.

[2] Agarwal K, Yuen MF, Wedemeyer H. A phase 1 study evaluating the neutralizing, vaccinal monoclonal antibody VIR-3434 in participants with chronic hepatitis B virus infection. EASL2021. Abrasts OS-211.

[3] Gane E, Locarnini S, Lim TH. Short interfering RNA JNJ-3989 combination therapy in chronic hepatitis B shows potent reduction of all viral markers but no correlate was identified for HBsAg reduction and baseline factors. EASL2021. Abrasts OS-1430.

[4] 邓铭霞, 裘云庆. 抗乙型肝炎病毒药物的新进展[J]. 临床内科杂志, 2020,37(08):553-556.