近期「抗糖尿病药物」研究的​汇总与展望

原文作者：Miles Fisher，医学博士，英国皇家内科医师，格拉斯哥皇家医院

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引言：当前有哪些进展，未来有哪些期待？近期「抗糖尿病药物」研究的汇总与展望。

抗糖之路上的惊喜：回溯SGLT-2i与GLP-1RA的“横空出世”

1.SGLT-2i

2015年，一项具有里程碑意义的临床试验——EMPA-REG OUTCOME 试验结果（恩格列净）于欧洲糖尿病研究协会年会公布。恩格列净自此成为了首个经证实可显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险的SGLT2抑制剂（MACE：心血管死亡、心肌梗死和卒中复合事件），其中获益由心血管死亡减少和全因死亡率显著降低驱动。

科研人员发现，在这项针对糖尿病患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病的研究中，患者的心力衰竭住院率也出现了显著降低。这一发现促使科研人员在心衰患者中开展了SGLT2抑制剂的另外一项专项试验，纳入了糖尿病患者和非糖尿病患者。

2.GLP-1RA

隔年，LEADER试验结果（利拉鲁肽）于美国糖尿病协会（ADA）年会公布，首次证明GLP-1受体激动剂可降低MACE，获益同样由心血管死亡减少和全因死亡率降低推动，但与EMPA-REG结果试验相比，对“因心力衰竭住院治疗”事件没有显著影响。

从那时起，我们已经习惯了在学术会议上看到SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的主要/亚组试验数据。2021年，美国心脏病学会会议上公布了DARE-19研究结果（达格列净），欧洲心脏病学会大会公布了EMPEROR-Preserved试验结果（恩格列净）。

这些研究会推动临床实践的更新吗？

SGLT-2i能否改善COVID-19进程/结局？DARE-19研究给出了否定答案

DARE-19研究是2020年开展的一项针对严重并发症危险因素的COVID-19住院患者应用达格列净的Ⅲ期临床研究[危险因素包括：高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心衰、慢性肾脏病3-4期]，旨在评估达格列净是否能够降低COVID-19住院患者的疾病进展、临床并发症及死亡风险。研究结果于2021年ACC年会上公布。

主要观察终点：

1.预防性观察终点（应用达格列净以来第一次发生主要临床事件）呼吸系统：侵入性或非侵入性机械通气；心血管系统：应用升压药物、正性肌力药物，新发或恶化的心衰，持续的室速/室颤，需要复苏的心脏骤停；肾脏：肌酐加倍或出现透析；全因死亡。

2.康复性观察终点：复合分层终点；死亡；器官衰竭；住院30天临床症状；出院时临床表现（住院时长＜30天）。

研究结果：

➤器官衰竭或死亡风险：应用达格列净组与安慰剂组相比为11.2% vs. 13.8%（p=0.17），虽然达格列净组器言衰竭与死亡风险有下降趋势但无显著差异。

➤疾病恢复主要终点：无论是疾病的改善情况、稳定性及恶化状态，分析达格列净组的获胜率（win ratio）是1.09（95%CI 0.17-1.22，p=0.14），统计学差异无显著意义，提示达格列净组较安慰剂组未改善COVID-19疾病进程及疾病的康复。

SGLT-2i能否降低“射血分数保留的心力衰竭”风险？EMPEROR-Preserved研究结果的发表，弥补了治疗空白

既往研究已证实，SGLT-2i可降低“射血分数降低心衰患者的不良事件风险”，如：

➤DAPA-HF试验：比较了4,744名心力衰竭特征明确、射血分数降低（HFrEF）且左心室射血分数≤40%的受试者使用10mg达格列净和安慰剂的情况。结果显示，中位18.2个月的时间内使用达格列净可显著降低主要综合结果[心力衰竭恶化（住院或紧急就诊）或心血管死亡]。因心力衰竭、心血管疾病死亡和任何原因死亡的人数也有所减少。无论患者是否患有糖尿病，结果都是相似的。

➤EMPEROR-Reduced研究：在16个月的中位随访期内，3,730名心力衰竭和射血分数≤40%的受试者服用10mg恩格列净得到了大致相似的结果：心衰或心血管死亡住院的主要综合结果显著减少，心衰住院总人数也显著减少。

不过，SGLT-2i能否降低“射血分数保留的心衰患者相关风险？”一直缺乏证据，直到EMPEROR-Preserved研究结果的发表。

许多心力衰竭患者的左心室射血分数并没有降低，称为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），这种类型的心力衰竭在糖尿病患者中很常见。针对HFrEF的循证治疗，如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂等，尚未被证明有明显益处，疾病管理主要集中于使用利尿剂来治疗液体过载，以及对任何潜在心血管疾病进行管理（如高血压或冠状动脉疾病）。

EMPEROR-Preserved是一项随机、平行组、双盲、安慰剂对照3期试验，在23个国家和地区的622个中心纳入5988例射血分数＞40%、NYHA II-IV级的心力衰竭患者，纳入标准还包括eGFR≥20 mL/min/1.73m^2，患者有结构性心脏病或在过去1年内有心衰住院史；随机分为两组，分别在常规治疗的基础上联用恩格列净（10mg qd）或安慰剂。主要终点是由心血管死亡或心力衰竭住院组成的复合结局。

在中位随访26.2个月期间，恩格列净组2,997例患者中的415例（13.8%）和安慰剂组2991例患者中的511例（17.1%）发生了主要结局事件，风险比为0.79（P＜0.001）。恩格列净的作用在伴或不伴糖尿病的患者中是一致的，并且在由LVEF和性别定义的亚组中也是一致的。

EMPEROR-Preserved研究的临床意义？

试想早些年DAPA-HF和EMPEROR-Reduced结果发布之后，达格列净和恩格列净的适应证随即得到了更新，这些药物已成为HFrEF标准治疗的一部分，被纳入到最新指南。

因此，等待恩格列净适应证更新前，心脏病专家可能会将恩格列净超说明书应用于HFpEF患者，因为对于这种类型的心衰患者当前既往几乎没有循证治疗方案。

此外，纳入6,263名HFpEF患者的DELIVER试验（达格列净）已接近完成，预计将于2022年1月完成，若得到阳性结果，将进一步支持在HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂。

展望与期待：有关GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂

在过去的八年中，药物研究的蓬勃发展使得糖尿病学和心脏病学家兴致高涨，关注点主要集中于能够减少心血管死亡、心肌梗死、卒中和心力衰竭住院等不良后果的药物上。心血管结局试验已在有心脏疾病的糖尿病患者和无糖尿病患者中快速推进，目前为止结果非常积极，相关指南已进行更新。

类似地，SGLT2抑制剂于CKD患者中的试验结果同样改变了临床实践和相关指南，其可以被视为心力衰竭和CKD常规治疗的一部分。

1.进展中的研究：SGLT2抑制剂相关

➤EMPA-KIDNEY试验：正在进行的慢性肾病患者的EMPA-KIDNEY试验（恩格列净），如果呈阳性，也不太可能扩大SGLT2抑制剂的使用人群，因为根据DAPA-CKD的结果，某些国家已将达格列净的eGFR适用范围降至15ml/min/1.73m^2。

SGLT2抑制剂在其他心脏病患者群体中的研究正在进行中，例如急性心力衰竭入院后的患者、急性冠状动脉综合征患者和对其他疗法有抵抗力的心力衰竭患者，如果试验结果呈阳性，势必也将改变临床实践。

2.进展中的研究：GLP-1受体激动剂相关

心血管结局试验：

➤SELECT研究：评估皮下司美格鲁肽心血管结果的大型试验SELECT正在17,500名超重或肥胖患者中进行，预计将于2023年完成。

➤SOUL研究：SOUL是另一项评估口服司美格鲁肽的大型心血管结果试验，预计于2024年完成，作为PIONEER 6的后续试验，SOUL规模更大、随访时间更长。

➤STEP-HFpEF研究：STEP-HFpEF试验正在探索皮下司美格鲁肽对于516例糖尿病合并HFpEF患者的治疗效果。

肾脏结局试验：

➤FLOW研究：近期的一项纳入GLP-1受体激动剂（包括amplitde-O）的所有8项心血管结局试验进行的荟萃分析显示，肾脏复合结局减少，尤其蛋白尿有所减少。故有分析认为，GLP-1受体激动剂可能有助于减缓2型糖尿病患者eGFR的下降速度，如在amplitde-O和REWIND研究中观察到的那样。

当前，纳入了2型糖尿病和糖尿病肾病患者的FLOW试验（皮下司美格鲁肽）正在对此进行评估。

视网膜病变相关研究：

➤FOCUS研究：该研究在糖尿病视网膜病变患者中对皮下司美格鲁肽进行评估，该研究是sustain6心血管结果试验的后续。

若这些试验表现出阳性结果，很大可能会进一步增加GLP-1受体激动剂的应用范围。

医脉通编译整理自：Miles Fisher. Clinical relevance of recent outcome trials with antidiabetic drugs[EB/OL]. [2021-12-2].https://wchh.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/pdi.2363.