亚洲人β细胞功能较差，所以存在“亚洲类型糖尿病”？——纪立农教授团队最新研究挑战该观点

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本文作者：邹显彤，李莉

引言：“亚洲人β细胞功能较差”、“亚洲人更适合用某些降糖药”等观点不知大家是否有所耳闻，鉴于此，也有学者认为“亚洲类型糖尿病”是一种独立的亚型，治疗和管理策略需要与其他种族糖尿病人群有所区分。

那么，“亚洲类型糖尿病”是否真的客观存在？本文结合纪立农教授团队最新研究成果，对“亚洲型糖尿病”这一观点是否成立的论点、论据进行科学盘点。

【脱离胰岛素抵抗来谈胰岛β细胞分泌，是不全面的——纪立农教授】

纪立农 教授

北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师。作为主要研究者牵头开展50项新药临床试验，其中I期3项、II期6项、III期31项、IV期9项，其中有10项是我国自主研发的1类新药注册临床研究，是迄今为止国内内分泌代谢病领域牵头新药临床试验最多的专家，所提供的循证医学证据促成了国际糖尿病指南和临床实践的重大改变。他带领的团队作为“卫生部临床重点专科”和“北京市糖尿病领域临床研究中心”，获多项国家自然科学基金支持，并担任国家重大科研项目包括863、重点研发项目、及北京市科委重大课题的首席科学家。在国内外一流专业杂志（包括在New England Journal of Medicine，Lancet，British Medical Journal，Lancet Diabetes & Metabolism，Diabetes Care，Nat Rev Endocrinol，Genetic Medicine，Diabetes，Cardiovascular Diabetology等）上发表论文400余篇，入选2020年Elsevier高被引学者。他两次获国家科技进步二等奖（ 分别为第二和第三获奖人），中华医学奖（第二完成人）。同时还是我国唯一一位在多个权威国际糖尿病学术组织担任重要领导职务的专家。纪立农教授致力于引进先进的疾病诊疗技术和管理理念，广泛开展糖尿病新药评价临床研究，在规范疾病诊疗的基础上，将新兴的医学技术应用到疾病的个体化诊疗中，推进精准医疗的发展。

亚洲人β细胞功能较差？

多项研究提示，无论使用连续静脉血糖监测计算的胰岛素分泌指数[如acute insulin response（AIR）等]，还是用空腹的HOMA-B指数，均发现：相比欧美人、非洲人，亚洲人（主要为东亚人）β细胞分泌的指标相对较低^[1]。

然而既往研究存在明显局限：

➤样本量较小；

➤只关注胰岛素分泌并未考虑到胰岛素抵抗的真实情况：

BMI是与胰岛素抵抗相关最强的指标之一，亚洲人的BMI水平较低，胰岛素抵抗的程度与某些种族相比更轻。所以，亚洲人胰岛素分泌减少是因为β细胞本身功能差，还是因为胰岛素抵抗轻，不需要那么多胰岛素呢？

➤β细胞功能还受到年龄、性别等的影响。

因此，了解β细胞功能是否存在种族差异，需要在年龄、性别、BMI等因素影响下评估β细胞分泌与胰岛素抵抗的相对关系，而不是只看胰岛素分泌本身。

胰岛β细胞分泌与胰岛素敏感性的对应关系

既往研究曾应用IVGTT的结果分析了β细胞及胰岛素抵抗的关系，得出的结论是：亚洲人的胰岛功能差但胰岛素抵抗也比较轻（图A），但并未对β细胞与胰岛素抵抗进行定量^[1]。

为了进一步求证β细胞功能是否存在种族差异，纪立农教授团队检索并收集了已经发表的包括非洲人群、东亚人群和白种人群在内的118个研究队列，共纳入76,354例（非洲人组2,392例，白人组6,645例，东亚人组67,317例）糖耐量正常人的数据进行荟萃分析，研究结果以“Do East Asians With Normal Glucose Tolerance Have Worse b-Cell Function? A Meta-Analysis of Epidemiological Studies”为题新近发表在Frontiers in Endocrinology学术期刊，第一作者为北大人民医院博士研究生李莉，北大人民医院的邹显彤医生及纪立农教授为共同通讯作者。

研究采用HOMA模型评价β细胞功能（HOMA-β）和胰岛素抵抗（或胰岛素敏感性）（HOMA-IR或HOMA-S，HOMA-IR与HOMA-S呈倒数关系）并进一步研究两者在上述种族中的交互作用规律。

研究结果显示：在所有种族中β细胞功能和胰岛素抵抗间均存在双曲线关系（图B）^[2]。如果仅比较HOMA-β功能，东亚人的HOMA-β水平明显低于非洲人和白种人，然而在校正过年龄、性别及BMI后，其HOMA-β相较于HOMA-S的分布与其他两种族相比均无明显差异（非洲人vs.白人 P=0.0885；非洲人vs.东亚人P=0.1092；白人vs.东亚人 P=0.6298），说明：“校正”胰岛素敏感性后，东亚人群的β细胞功能与非洲人和白种人相似。

该研究在国际首次基于大样本流行病学研究的数据并通过多种族中比较β细胞功能和胰岛素敏感性的双曲线分布关系的方法，同时进一步校正年龄、性别和BMI混杂因素的影响从而更加深入地揭示了东亚人群的实际胰岛功能并不比其他种族差，这也提示：我们在比较不同种族间的β细胞功能时，必须同时考虑胰岛素敏感性的影响。

图A：IVGTT研究中各种族胰岛素敏感性（insulin sensitivity index）与β细胞分泌（acute insulin response to glucose）的对应关系，提示东亚人（●）的队列主要分布在右下角，表现为胰岛素分泌少，同时胰岛素敏感性也较高^[1]。

图B：流行病学研究中各种族胰岛素敏感性（HOMAS）与β细胞分泌（HOMA-B）的对应关系。东亚人群（〇）、非洲人群（●）及白种人（●）的HOMA-β与HOMAS的双曲线分布关系。（注：散点大小与该队列的研究例数成正比。）在曲线的全程，亚洲队列均有分布^[2]。

亚洲人更适合用某些降糖药？

同样来自于北大人民医院纪立农教授团队，蔡晓凌教授的系列研究对亚洲人对不同降糖药的反应性进行了全面的阐述。

➤去除安慰剂效应后，对于alpha糖苷酶抑制剂，meta分析提示亚洲人和高加索人的糖化血红蛋白下降无明显差异[HbA1c 下降-0.5（-0.66，-0.34）v.s. -0.68 （-0.76，-0.60）,p=0.08]^[3]；

➤依赖于β细胞功能的DPP-4抑制剂在亚洲人中的疗效反而比高加索人更好[HbA1c下降：-0.81 （-0.95，-0.68 ）v.s. -0.65 （-0.70, -0.60）,p=0.011^][4]；

➤SGLT2抑制剂在亚洲人和非亚洲人降低HbA1c分别为-0.65（-0.73，-0.56）v.s.-0.60（-0.64，-0.56）（p＞0.05）^{[5, 6]}；

➤亚洲人与白种人相比，应用GLP-1RA的HbA1c降低为-0.76 （-1.19，-0.33）v.s. -0.79 （-0.89，-0.69）（p＞0.05）^[6]。

➤亚洲人应用预混胰岛素及基础加餐时胰岛素方案，其达标率与非亚洲人无明显差异^[7]。

因此，目前没有明确证据证明，亚洲人对某种降糖药物的反应更差。

亚洲类型糖尿病是否存在？

尽管亚洲人的HOMAB指数可能较低，但亚洲人的HOMAB与HOMAIR的对应关系——矫正胰岛素抵抗后的胰岛功能——与其他种族的人群无明显差距。另外，目前没有充分证据能够证实亚洲人对某种降糖药的反应是比其他种族更差。

因此，结合目前的临床证据，我们认为亚洲人的糖尿病及其他种族的糖尿病从机制到管理均没有明显的差别，“亚洲类型糖尿病”并不能作为一种独立的糖尿病亚型。

参考文献：

1.Kodama, K., et al., Ethnic differences in the relationship between insulin sensitivity and insulin response: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care, 2013. 36（6）: p. 1789-96.

2.Li L, Zou X, Huang Q, Han X, Zhou X, Ji L. Do East Asians With Normal Glucose Tolerance Have Worse b-Cell Function? A Meta-Analysis of Epidemiological Studies. Front. Endocrinol. 12:780557. doi: 10.3389/fendo.2021.780557.

3.Cai, X.L. and L.N. Ji, Treatment response between Asian and non-Asian patients with type 2 diabetes: is there any similarity or difference? Chin Med J （Engl）, 2019. 132（1）: p. 1-3.

4.Cai, X., et al., Efficacy of dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors and impact on β-cell function in Asian and Caucasian type 2 diabetes mellitus patients: A meta-analysis. J Diabetes, 2015. 7（3）: p. 347-59.

5.Cai, X., et al., No disparity of the efficacy and all-cause mortality between Asian and non-Asian type 2 diabetes patients with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors treatment: A meta-analysis. J Diabetes Investig, 2018. 9（4）: p. 850-861.

6.Gan, S., et al., Efficacy of Modern Diabetes Treatments DPP-4i, SGLT-2i, and GLP-1RA in White and Asian Patients With Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Diabetes Care, 2020. 43（8）: p. 1948-1957.

7.Ji, L., et al., Comparison of efficacy and safety of two starting insulin regimens in non-Asian, Asian Indian, and East Asian patients with type 2 diabetes: a post hoc analysis of the PARADIGM study. Diabetes Metab Syndr Obes, 2016. 9: p. 243-9.