黄知敏教授：3例A型胰岛素抵抗综合征病例与诊疗经验分享

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2021年11月18日，由中国民族卫生协会和中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组共同开展的“单基因糖尿病及内分泌罕见病系列讲座”如期举行。国内内分泌领域多位知名专家相聚线上，针对单基因糖尿病及内分泌罕见病等多种疾病展开学术交流。本次大会由天津医科大学总医院内分泌代谢科刘铭教授任大会主席，邀请到李延兵教授、秦映芬教授、李霞教授、张雨薇教授、何庆教授等就疾病热点话题进行讨论。

本次讲座中，来自中山大学附属第一医院内分泌科的黄知敏教授以“3例A型胰岛素抵抗综合征的诊治体会”为题带来了精彩的学术报告，为大家分享了目前国内非常少见的胰岛素抵抗综合征的病例和珍贵的诊疗经验。其中病例1患者，作为国内首例A型胰岛素抵抗综合征家系报道，曾在2005年以《中国人A型胰岛素抵抗家系与胰岛素受体基因突变研究》为题发表于当年的《中华内分泌代谢杂志》上。

专家介绍

黄知敏 教授

中山大学附属第一医院内分泌科副主任医师，医学博士，硕士生导师；中华医学会糖尿病分会第七、第八届青年委员；中华医学会内分泌学分会罕见病学组委员；广东省健康管理学会内分泌与代谢分会常委；2013.9~2015.8于美国得克萨斯州西南医学中心药理学部Melanie Cobb实验室参与基础研究；2017年3~5月获郑裕彤奖学金资助于香港大学李嘉诚医学院玛丽医院研修。

什么是A型胰岛素抵抗综合征？

A型胰岛素抵抗综合征是由于胰岛素受体基因突变，导致胰岛素受体功能障碍，胰岛素受体后信号无法向下传递，从而出现严重的胰岛素抵抗，高胰岛素血症、血糖异常等情况，属于单基因遗传胰岛素受体病。

3例A型胰岛素抵抗综合征病例分享

➤ 病例1

患者16 岁女性，入院前 5 年开始出现反复午餐前饥饿、头晕、乏力，进食可改善，14岁月经初潮后即有月经不规律、量少，伴双下肢毛发增多、皮肤变黑、痤疮增多。在我院妇科查空腹胰岛素 114.5 μU/ml，葡萄糖负荷2h后血糖 2.7 mmol/L ，拟“低血糖查因”收入我科。父母非近亲结婚，患者足月出生，出生体重2.4kg，学习成绩中上。父亲有糖尿病史（38岁诊断），不规律服用格列齐特治疗。

患者体格检查与实验室诊查结果如图1：

图1 病例1患者体格检查与实验室检查指标

结果提示患者存在严重胰岛素抵抗，于是行扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验，结果如图2：

图2 病例1患者高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验结果

正常人进食后约70%的葡萄糖用于糖原合成，约30%直接氧化成二氧化碳和水，仅极小部分进行无氧酵解。胰岛素钳夹试验结果提示患者基础与负荷后葡萄糖非氧化率（GNOX）为0，葡萄氧化率（GOX）代偿性升高，胰岛素代谢清除率（MCR）明显下降，说明患者主要的病理生理缺陷为外周（主要是肌肉）糖原合成障碍，严重高胰岛素血症超过肝肾代谢清除能力是导致患者负荷后高血糖，以及高胰岛素性低血糖症的主要原因。

基因测序结果显示患者INSR基因第20外显子(c.3601C>T)杂合错义突变，该突变导致编码胰岛素受体第1174密码子由精氨酸变为色氨酸，确诊A型胰岛素抵抗综合征，该突变存在于其父亲及一个双胞胎弟弟中。（图3）

图3 病例1患者基因检测结果

持续随访18年，患者血糖高峰在青春期过后逐步降低，胰岛素水平也相应下降，糖化血红蛋白正常，高胰岛素低血糖症仍存在但较前减轻，仅予生活方式干预以减少低血糖事件发生，月经周期及量均正常。（图4）

图4 病例1患者随访血糖、胰岛素水平及糖化血红蛋白水平变化

➤ 病例2

现病史：

患者15岁女性，因“多毛、原发性闭经”于2016年来我院就诊。患者足月出生 (41w+)低体重（2.2kg），父母非近亲结婚。患者BMI 18.4kg/m2 (24.7%), 皮肤痤疮增多，无黑棘皮样改变，B超提示卵巢多囊样改变。OGTT显示空腹及餐后血糖达糖尿病诊断标准，糖化血红蛋白为7%。（图5）曾使用吡格列酮15mg/d治疗半年，效果不佳。

图5 病例2患者OGTT血糖同步胰岛素水平测定结果

拟诊单基因糖尿病，基因测序结果发现INSR基因(c.3427 A>T) 杂合错义突变，使编码第19号外显子第1143密码子由异亮氨酸变为苯丙氨酸，该位点氨基酸序列高度保守，经软件模拟证实为有害突变，确诊A型胰岛素抵抗综合征。（图6）

图6 病例2患者基因测序结果

患者既往使用传统胰岛素增敏剂吡格列酮效果不佳，换用模拟胰岛素、兼具胰岛素增敏作用的格列美脲，剂量按1-6mg/d递增，患者进行自我血糖监测，疗程6个月。

在格列美脲用量分别为2mg/d、4mg/d、6mg/d时进行了OGTT血糖及同步胰岛素测定，治疗前后胰岛素钳夹试验评估胰岛素敏感性。结果显示格列美脲可有效降低空腹血糖，但对控制负荷后高血糖及改善胰岛素抵抗效果欠佳。治疗6个月后，患者糖化血红蛋白较基线下降0.8%，体重增加1kg，曾发生少量低血糖事件。（图7、图8）

图7 病例2患者OGTT血糖同步胰岛素测定结果

图8 病例2患者治疗前后高胰岛素-正葡萄钳夹试验结果

患者在格列美脲治疗半年后未再用药，4年后首次随访，结果如图9所示。患者仍表现为月经稀发，无三多一少症状，胰岛素水平较青春中期明显降低，但血糖水平显著升高，提示胰岛β细胞功能减退，患者拒绝进一步治疗与随访。

图9 病例2患者4年后随访结果

➤ 病例3

患者女性16岁，主诉“原发性闭经伴血糖升高2年”于2020年来我院就诊。父母非近亲结婚，患者足月出生低体重（2.15kg），学习成绩优异，奶奶、外公、大伯有“糖尿病”史，父亲在家系筛查时诊为IGT。患者7岁时曾诊断“中枢性性早熟”，一直在我院儿科治疗，诊治经过如图10所示：

图10 病例3患者既往诊治史

患者体格及实验室指标检查结果如图11所示：

图11 病例3患者体格检查及实验室检查结果

经二代基因测序，发现患者存在新发的INSR杂合错义突变（c.3658 A>C），使编码第20外显子第1220密码子的色氨酸变为甘氨酸，经软件模拟此变异为可能有害突变，该突变在患者的父母及兄弟姐妹中均未发现，为自发突变。（图12）

图12 病例3患者基因测序结果

住院期间首先使用胰岛素泵短期强化治疗，同时联用吡格列酮，治疗期间空腹血糖快速达标，但餐后血糖控制并不理想。（图14）

图14 病例3患者住院期间用药及血糖监测情况

患者出院后给予甘精胰岛素联合吡格列酮治疗，并根据患者自我血糖监测逐渐递减胰岛素剂量，出院5月后甘精胰岛素停用，续以吡格列酮联合阿卡波糖治疗至今。

图15 病例3患者出院后自我血糖监测情况

患者每3个月进行一次血糖与胰岛素水平测定，空腹血糖维持达标，负荷后2小时血糖控制欠佳，空腹胰岛素稳步下降，但负荷后胰岛素与基线时相仿，随访1年时糖化血红蛋白下降至7.45%（基线10.5%）。

3例患者临床特征汇总比较

相似之处：

➤ 女性，青春中期为诊断高峰，体型非肥胖；

➤ 原发性闭经或月经稀发，有多毛、痤疮等高雄激素血症表现，B超均提示多囊卵巢；

➤ 空腹及负荷后胰岛素浓度持续显著升高；

➤ 青春中期生理性胰岛素抵抗加重，导致血糖恶化；

➤ 均为出生低体重。

不同点：

➤ 虽然变异均位于胰岛素受体β亚单位酪氨酸激酶区，但基因突变位点不同；

➤ 糖代谢异常与胰岛素抵抗程度各异；

➤ 治疗方案与治疗反应不同。

诊疗过程中的经验总结

报告最后，黄知敏教授对这3例A型胰岛素抵抗综合征的诊疗进行了如下经验总结：

➤ 青春期起病、体型偏瘦的多囊卵巢综合征患者需注意 A 型胰岛素抵抗综合征可能；

➤ 出生低体重、显著升高的胰岛素水平可拟诊，基因测序有助于确诊；

➤ 基因型与表型异质性强，没有固定的突变热点；

➤ 胰岛素依赖的糖原合成缺陷为其病理生理机制，较难控制的餐后高血糖为其临床特点；

➤ 没有统一的治疗模式，需结合具体病情决定方案，总体临床预后相对较好；

➤ A型胰岛素抵抗综合征临床罕见，因此需要更多的合作研究、收集更多的病例，进行更多的机制探讨。

黄教授还指出，此类单基因糖尿病临床异质性强，诊断过程具有一定的迷惑性。以病例2为例，如果不了解患者青春期的诊治历史，单纯根据4年后随诊的实验室检查结果，极有可能被误诊为2型糖尿病。在我们的实际临床工作中，很可能有不少A型胰岛素抵抗综合征的患者被误诊为多囊卵巢综合征或2型糖尿病，因此，了解A型胰岛素抵抗综合的临床特点，有助于减少漏诊和误诊。