高分综述：7大类降糖药物对肌肉的影响

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导读：降低糖尿病患者肌肉减少症风险，关注7大类降糖药物的合理使用。

近日，Journal of cachexia,sarcopenia and muscle期刊（IF：12.91）发表的一篇综述，为我们总结分析了主要抗糖尿病药物调节肌肉质量/功能的最新研究进展，并讨论了“以减少肌肉减少症风险”为目的抗糖尿病药物的最佳选择。

肌肉减少症、糖尿病与血糖控制

骨骼肌减少症是一种肌肉消耗综合征，其特征是骨骼肌质量（SMM）、质量和力量的进行性和全身性退行性损失，往往伴随衰老和许多慢性病出现。除了肌肉萎缩，肌肉减少症患者摔倒、骨折和代谢性疾病的风险更高，导致生活质量的大大降低。

糖尿病患者骨骼肌减少症发生率较高（风险约是普通人的两倍）。并且，骨骼肌是人体最大的组织，在能量和代谢稳态中起着非常重要的作用，肌肉质量和功能的丧失会对血糖控制产生负面影响，与代谢紊乱形成恶性循环（图1）。改善肌肉质量，降低肌肉减少的风险对糖尿病患者的临床护理具有特别重要的意义。

注：绿色，一般具有保护性；黑色，存在争议；红色：一般会带来损害

图1 降糖药物对患者肌肉质量/表现的影响

7大类降糖药物对肌肉的影响

当前证据表明，不同类别的降糖药物对肌肉质量/功能有着不同的影响（图1、表1）。

表1 7大类降糖药对肌肉影响（当前证据）

注：FBFM，fat and bone-free mass脂肪和无骨（bone-free）质量；FFM，非脂肪质量；FM，脂肪量；GS，握力；SMI：骨骼肌指数；SMM，骨骼肌质量

1.胰岛素

胰岛素对于肌肉一般认为具有保护性。

除了调节血糖，胰岛素还是肌肉蛋白质合成的有力刺激因子。不过，考虑到患者自身的胰岛素抵抗、内皮功能障碍和糖尿病微血管病变，胰岛素对T2DM患者肌肉质量的积极作用可能会“打折”。

此前一项针对日本患者的研究表明，胰岛素治疗可以减少下肢肌肉力量的下降（但不能减少上肢肌肉力量的下降）。最近的一项关于胰岛素治疗与肌肉参数变化的纵向研究表明，胰岛素可以保留肌肉质量，但对肌肉功能似乎无影响（通过握力评估）。

值得注意的是，一些涉及胰岛素治疗和身体组成的早期临床研究表明，胰岛素诱导的体重增加主要归因于脂肪和无脂肪质量（FFM）的增加。在T2DM患者中尤其典型，体重增加主要反映了主干FM的增加。因此，胰岛素治疗对骨量的影响可能会因糖尿病类型的不同而有所不同，而T2DM的中心肥胖是否部分抵消了胰岛素治疗的其他好处仍有待确定。

2.磺脲类和格列奈类

磺脲类和格列奈类对于肌肉一般认为会带来损害。

磺酰脲类和格列奈类药物通过抑制ATP敏感的K+（KATP）通道来刺激胰岛素分泌，起到降糖作用。

临床前数据表明KATP通道阻滞剂与肌肉萎缩有关。此外，研究发现格列本脲能增强慢肌体中caspase-3的活性，降低蛋白质浓度与肌肉重量的比值。鉴于KATP通道与骨骼肌稳态之间的密切关系，磺酰脲类和格列奈类对KATP通道的抑制作用增加了这些药物可能对SMM和功能造成不良影响的可能性。

先前一项数据库检索研究调查了与磺脲类药物和格列奈类药物使用相关的萎缩相关信号。结果表明，在8个月的时间内，格列本脲类药物报告中发现0.27%患者出现了肌肉萎缩，是其他药物总报告发生率的12倍。

提示药物诱导的萎缩可能与KATP通道阻断和线粒体琥珀酸脱氢酶活性的增强有关。提示对于骨骼肌减少倾向高的患者应慎用格列本脲等药物。

3.二甲双胍

二甲双胍对于肌肉一般认为存在争议。

二甲双胍可通过多种机制来改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症，其代谢益处归因于对多个组织的作用，通常包括肝脏、肠道、脂肪组织以及肌肉，最为主要的机制是激活AMPK信号通路。二甲双胍治疗期间通常伴随着体重减轻，许多研究一致认为长期使用二甲双胍与FM降低相关。然而，二甲双胍对T2DM患者瘦体重的影响仍存在争议。

Musi等人证实二甲双胍治疗10周后FFM无明显变化。在29名新诊断T2DM患者长达6个月的临床研究中也发现了类似的结果。相比之下，一项招募65岁以上非卧床男性的多中心纵向队列研究表明，与未经治疗的糖尿病患者或未经二甲双胍治疗的糖尿病患者相比，接受二甲双胍治疗的男性的总瘦体重或四肢瘦体重损失显著减少。作者推测，这种作用可能是由AMPK刺激过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α（PGC1α）上调所致。与此一致，据报道，在非糖尿病受试者中，服用二甲双胍2个月可增加瘦体重和水分含量。

总体来说，尽管这些发现对身体组成的影响不一致，但在设计以二甲双胍为基础的糖尿病治疗时，需要考虑骨骼质量和性能的影响。考虑到二甲双胍可能导致食欲抑制和肠道寡肽吸收，临床二甲双胍治疗时应考虑到肌肉减少的风险，特别是在T2DM女性和老年患者中。

4.噻唑烷二酮

TZDS对于肌肉一般认为存在争议。

噻唑烷二酮（TZDs）类药物通过激活过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）来增强肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性。临床前研究表明，TZDs作为胰岛素增敏剂，可能在维持SMM及其功能方面发挥积极作用。特别是，对骨骼肌细胞的研究表明，罗格列酮通过PPAR-γ依赖机制减少细胞凋亡。也有报道称，罗格列酮能有效抑制炎症介质诱导的核因子κB（NF-κB）转录，这可以减轻培养骨骼肌肌管中的蛋白质降解。

Lee等的一项早期多中心纵向研究报告称，TZD可减少空腹血糖受损或糖尿病患者的肌肉质量损失。然而，ACT NOW试验显示，在接受吡格列酮治疗33.6个月后，糖尿病前期患者的腿部瘦体重显著降低，体重显著增加，而整体瘦体重没有变化。

而早期的病例报告显示，部分T2DM患者在接受吡格列酮或曲格列酮治疗后出现急性横纹肌溶解。因此，遇到伴有骨骼肌疾病的患者时，开具TZD需谨慎。

5.GLP-1RA

GLP-1RA对于肌肉一般认为具有保护性。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠L细胞分泌的天然肠促胰岛素激素，可增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌、恢复胰腺β细胞的葡萄糖敏感性和抑制胰高血糖素释放。

Pernaet等评估了利拉鲁肽在超重/肥胖老年T2DM患者中的作用。接受利拉鲁肽治疗24周，科研人员发现体重下降主要是由于FM的降低，而利拉鲁肽可以防止肌肉蛋白的降解，维持骨骼肌的稳定。然而，在另一项涉及21例血液透析的T2DM患者的研究中，在胰岛素治疗中加入杜拉鲁肽可显著降低FM和SMM，提示该药存在肌减少风险。最近的一项随机对照试验的荟萃分析也表明semaglutide与体重减轻和FFM降低有关，这促使我们有必要了解药物特异性对肌少症参数的影响。

6.DPP-4i

DPP-4i对于肌肉一般认为具有保护性。

二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）如西格列汀、维格列汀和沙格列汀可增加内源性GLP-1以达到降糖效果。虽然DPP-4i不会增加T2DM患者的体重，但研究发现它有改善骨骼肌损伤的潜力。如上文所述，糖尿病患者的运动障碍主要发生在下肢，尤其是股四头肌。Bouchiet在一项回顾性研究中证实了DPP-4i对T2DM患者肌肉功能障碍的保护作用，特别是对下肢肌肉的保护作用。

在一项80例老年T2DM患者的临床研究中，与磺脲类药物治疗相比，DPP-4i（维格列汀50mg bid或西格列汀100mg /天或沙格列汀5mg /天）显示出更好的肌肉减少参数（FFM、SMM、肌肉力量和步态速度）。这些临床益处得到了动物研究的支持。例如，Bianchiet等人证明PKF275-055（一种vildagliptin类似物）可以部分改善链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠白纤维肌肉损伤。Enokiet等发现teneliliptin有治疗慢性肾脏疾病（CKD）小鼠肌肉功能障碍的潜力，提示teneliliptin不仅可以通过GLP-1间接发挥细胞保护作用，还可以直接作用于CKD诱导的肌肉萎缩。此外，Giannoccoet等发现西格列汀可上调自发性高血压大鼠心肌和骨骼肌中GLUT4的位移和表达。

有趣的是，FDA警告称，高剂量DPP-4i可在猴子身上引起急性毒性，包括肌酸激酶（CK）活性的增加（CK活性的病理升高在肌肉萎缩症中很常见）。不过，研究人员也指出，维格列汀引起的急性毒性似乎只存在于猴子身上，目前还不确定它是否会发生在人类身上。因此，DPP-4i在临床应用中对骨骼肌的影响还需要进一步的研究。

7.SGLT-2i

SGLT-2i对于肌肉一般认为存在争议。

钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT-2i）通过选择性地抑制SGLT2，减少近端小管葡萄糖的再吸收，增加尿糖排泄，降低血糖浓度。

目前使用的代表性药物包括达格列净、卡格列净、恩格列净等。SGLT2i在诱导体重减轻方面效果良好，其中约90%的体重减轻是由于FM的减少。其他一些研究也表明，在T2DM患者中使用SGLT2i可以减少三分之二的FM和三分之一的瘦体重。

然而，一项随机对照试验发现，治疗24周后，达格列净显著减少皮下和内脏脂肪，但对瘦肉组织没有影响。Sasaki等人发现，使用luseogliflozin治疗的T2DM患者的SMM在治疗36周后没有显著变化，而骨矿物质含量（BMC）在治疗12周后仅短暂下降，然后保持不变。

与这些临床研究结果一致，当饮食诱导肥胖（DIO）大鼠接受tofogliflozin治疗时，骨量和瘦体重没有显著变化。有趣的是，Naznine等人发现，用卡格列净治疗8周可导致小鼠体重减轻，其特征是内脏和皮下脂肪质量减少。尽管有这些发现，仍有人担心SGLT2i可能导致肌肉和骨量损失、骨质疏松和身体功能下降。

降低肌肉减少风险，注意降糖药物的合理使用

综上所述：

➤二甲双胍、TZD和SGLT2i：二甲双胍、TZD和SGLT2i对肌肉的影响仍存在争议，需要更多的个体化临床研究。

➤磺酰脲类和格列奈类：几乎所有的研究都证明了磺酰脲类和格列奈类药物对骨骼肌有不良影响，提示有骨骼肌减少症的糖尿病患者需要避免使用这些药物。

➤GLP-1RA和DPP-4i：GLP-1RA和DPP-4i可能有利于肌肉保护，不仅会减少肌肉质量的损失，还能促进肌肉收缩和改善肌肉损伤。

➤胰岛素：虽然有研究表明胰岛素会增加T2DM患者的肌肉质量，但胰岛素带来的增重作用不可忽视，在T2DM患者的治疗中应慎重考虑。

医脉通编译整理自：Zhang X,Zhao Y, Chen S,et al. Anti-diabetic drugs and sarcopenia：emerging links,mechanistic insights,and clinical implications[J].J Cachexia Sarcopenia Muscle,2021.