原醛——长期药物治疗的耐受性和有效性分析

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导读：一项大型回顾性队列研究评估了原发性醛固酮增多症患者药物治疗的长期耐受性和疗效。研究表明，尽管药物治疗改善了PA患者的高血压和生化控制，但副作用的高发对用药依从性、疗效影响很大，对于单侧PA患者，与药物治疗相比，手术或是更好的一线治疗选择。

原发性醛固酮增多症治疗现状分析

高血压患者中5%~20%的比例为潜在可治疗的原发性醛固酮增多症（PA）。由于醛固酮过量带来的直接损害，与血压控制相似的原发性高血压患者相比，PA患者发生心血管事件、中风和肾功能衰竭的风险更大，生活质量（QOL）更差。

有关PA的药物治疗，当前建议使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs，螺内酯、依普利酮）或保钾利尿剂（如阿米洛利）。不过最近的研究发现，尽管接受了药物治疗，PA患者发生心血管事件和肾功能衰竭的风险仍在增加，这导致了人们对其疗效的担忧。不过，研究发现额外的风险仅在肾素持续抑制的患者中观察到（这表明药物治疗期间的肾素水平可能反映了MR阻断的充分性）。在此之前，缺乏足够的生化控制目标的证据，一些专家建议以正常的高钾水平为治疗目标。

耐受性低和服药依从性差可能是药物治疗观察到的较差结果的原因。螺内酯通常是一线药物，可导致剂量相关的副作用，如男性乳房发育和乳房痛（乳房压痛）。虽然螺内酯对高血压和顽固性高血压有效，但对PA患者的耐受性可能较差，因为PA患者醛固酮水平较高，更可能需要较高剂量，尤其是单侧PA患者。

双侧PA可通过药物治疗，单侧PA可通过单侧肾上腺切除术治疗。虽然单侧PA通过长期药物治疗也可以得到很好的疗效，但当前指南推荐行肾上腺切除术，因为长期来看更“划算”，并实现更好的生活质量。

然而，目前还没有任何随机对照试验证明手术治疗单侧PA优于药物治疗。主要原因是只有寻求手术的患者才会进行侵入式检查，即肾上腺静脉取血（AVS），而大多数确诊为单侧AVS的患者都接受了手术。不过，还是有一些患者在手术前接受了药物治疗。这为在同一患者中比较两种方法的疗效提供了可能。

本项研究旨在通过一项大型回顾性队列研究评估PA患者药物治疗的长期耐受性和疗效[纳入2000~2020年在两个三级中心接受药物治疗（螺内酯、依普利酮或阿米洛利）的155名PA患者]，并进一步比较了单侧和双侧PA患者的预后，在上述手术前接受药物治疗的患者组中，研究者也比较了药物治疗和手术治疗的疗效。

总体疗效与不良反应

疗效：在155名长期服用药物的患者中，57.4%的患者血压（BP）＜140/90mmHg，90.1%的患者血钾正常（≥4.3 mmol/L的比例为48.0%），63.2%的患者肾素＞1 ng/ml/h。利用钾和肾素水平进行生化控制的一致性为49.1%。

不良反应：52.3%的患者出现副作用，其中10.3%的患者换药，22.6%的患者减少剂量，11.0%的患者停止用药。不良反应的危险因素为螺内酯使用、剂量≥50mg、治疗时间≥1年、男性、单侧PA。

此外，单侧PA患者使用的螺内酯剂量高于双侧（57 vs 50 mg，P＜0.001），且副作用较多（63.2% vs 41.8%，P=0.008）。46例单侧PA患者在最初药物治疗后接受手术，血压得到改善。

注：DBP，舒张压；SBP，收缩压。

图1 46例最初接受药物治疗后接受肾上腺切除术的单侧原发性醛固酮增多症患者的血压变化。

仅一半患者实现高血压控制

在接受长期药物治疗的PA患者中发现，尽管大多数（90%）在没有补钾的情况下达到了正常血钾，但只有大约一半达到了高血压的临床控制（＜140/90 mmHg）或生化控制。52%的患者出现药物副作用，进而导致三分之一的患者减量或停药。最近的研究发现，药物治疗未能改善PA的额外心血管风险，本项研究表明，许多患者的最大耐受剂量可能不足以控制PA本身。在单侧PA患者中，尽管需要更高的药物剂量，但他们更有可能缺乏生化控制。在对单侧PA患者的药物治疗和手术的直接比较中，发现手术进一步改善了血压和血钾的控制，超出了初始药物治疗过程所能达到的水平。这突出了PA分型诊断的重要性，以及肾上腺切除术在单侧PA治疗方面的优势。

图2 长期药物治疗的疗效

注：实现临床控制（血压＜140/90mmHg）和生化控制（血钾≥3.5mmol/L或血钾≥4.3mmol/L，血浆肾素活性≥1ng/mL/h），A所有患者；B在药物治疗期间测定血浆肾素活性的患者（n=57）。

PA患者通常比原发性高血压患者有着更严重或更顽固的高血压表现。这可能解释了为什么许多PA患者在接受药物治疗后仍然患有不受控制的高血压。药物治疗使血压总体下降了16/7mmHg。

持续性高血压可能部分解释了药物治疗中观察到的心血管风险的有增无减，但生化控制也很重要，因为醛固酮增多症对心血管有害。虽然目前有评估单侧肾上腺切除术后生化消退的PASO共识（醛固酮-肾素比率正常化和低钾血症），但对于药物治疗没有类似的共识。

超半数患者出现至少1种副作用，对用药依从性具有较大影响

队列中几乎有一半患者经历了至少1种药物副作用，其中具有“治疗持续时间较长”、“男性”、“螺内酯和较高剂量”特点的患者更为常见。此外，依从性差确实是长期药物治疗中重要问题。研究中7名患者因漏服药物出现严重低钾血症，其中1名出现高血压危象并导致卒中。药物的常见副作用包括高钾血症和抗雄激素作用，两者均与剂量相关：

➤高钾血症：两者均与剂量相关。17.4%的患者发生高钾血症，其中4名患者出现严重的高钾血症（＞6.0 mmol/L）。也有数名进行性肾功能损害的患者因高钾血症停止药物治疗。这些因素突出了对钾进行密切监测的必要性。

➤抗雄激素副作用：接受低剂量（≤50 mg）螺内酯的患者中有22%出现男性乳房发育症，总体来看这一比例为30%，与最近的一项试验结果相似（36%的患者由于螺内酯的副作用而改用依普利酮）。

注：C，依不良反应分层；D，依性别分层

图3 长期药物治疗的耐受性

研究结论

尽管药物治疗改善了PA患者的高血压和生化控制，但副作用很常见，这会限制药物的整体疗效。当前在研的新的治疗方案可能有助于解决这个问题。对于单侧PA患者，本项研究支持这样一个观点，即与药物治疗相比，手术可能是更好的一线治疗选择。

医脉通编译整理自：Tang F, Loh LM, Foo RS, et al. Tolerability and Efficacy of Long-Term Medical Therapy in Primary Aldosteronism[J]. J Endocr Soc, 2021,5（11）:bvab144.