2型糖尿病患者中成纤维细胞生长因子21与尿葡萄糖排泄之间的相关性研究

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尿葡萄糖排泄（UGE）主要由肾脏近曲小管上的钠-葡萄糖共转运子（SGLT）-2调节，而2型糖尿病患者中UGE减少与胰岛素抵抗相关。SGLT2抑制剂能通过增加尿糖排泄，改善2型糖尿病患者的肥胖、高血压状态，进而降低心血管及肾脏风险。随着SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的广泛应用，探索UGE临床意义的相关研究受到了学界的关注。既往研究发现成纤维细胞生长因子21（FGF21）能够降低糖尿病小鼠肾脏上的SGLT2表达进而增加UGE，而在小鼠模型中使用SGLT2抑制剂会增加FGF21的水平。FGF21是一种能够调节糖脂代谢、具有“内分泌”性质的激素，在许多代谢性疾病包括2型糖尿病、肥胖、慢性肾病等人群中水平升高。目前为止，FGF21与UGE的关系并不明确，相关的人群研究证据也十分有限。

为了探究2型糖尿病患者中FGF21与UGE的关系，北京大学人民医院内分泌科纪立农教授团队检测了2型糖尿病住院患者的尿糖排泄水平和血清FGF21水平，采集相关的临床资料，运用多因素逻辑回归的统计方法对FGF21和UGE进行了相关性分析。该研究结果于2021年1月正式发表在糖尿病领域权威期刊Journal of Diabetesand Its Complications。北京大学人民医院内分泌科张瑞医生为第一作者，纪立农教授和蔡晓凌主任医师为共同通讯作者。

研究者共筛查了2066名住院2型糖尿病患者，通过同时测量2型糖尿病患者住院期间的空腹血糖和尿糖进行尿糖排泄水平的评估。当空腹血糖≤8.9mmol/L时尿糖出现阳性则提示尿糖排泄升高（HUGE），当空腹血糖≥10mmol/L时尿中仍无葡萄糖则提示尿糖排泄减少（LUGE）。

根据上述标准，本研究最后共纳入70名HUGE患者和61名LUGE患者，并检测其空腹血清FGF21水平进行后续相关性分析。研究结果显示，与HUGE组相比，LUGE组患者具有更高的BMI和血清FGF21水平，两组间的差异存在统计学意义。多因素逻辑回归分析显示高FGF21水平与UGE降低显著相关，且在不同回归模型中校正相应的混杂因素后两者的相关性仍有统计学意义[模型1：校正年龄和性别，OR=1.811 (1.176, 2.790)；模型2：校正年龄、性别、空腹血糖、eGFR、采用胰岛素治疗和BMI，OR=1.724 (1.067, 2.787)；模型3：校正年龄、性别、空腹血糖、eGFR、采用胰岛素治疗和HOMA-IR，OR=1.748 (1.106, 2.762)]（表）。

专家点评

纪立农教授

纪立农教授：“本研究通过检测2型糖尿病住院患者的UGE水平和FGF21水平，运用多因素逻辑回归的分析方法，在校正众多混杂因素的影响之后发现高FGF21水平与低UGE相关。本研究是为数不多的探讨2型糖尿病患者中FGF21水平与UGE水平之间关系的横断面研究，为进一步了解FGF21在2型糖尿病发生发展中所扮演的角色提供了新的人群研究线索。近年来，许多研究提示SGLT2与FGF21通路之间存在密切联系。动物实验发现FGF21类似物能够降低糖尿病小鼠近段小管SGLT2的表达而增加UGE，这提示FGF21可能通过增加UGE而起到改善血糖的作用。与此同时，肥胖小鼠在使用SGLT2抑制剂后体内FGF21水平也出现了升高，并且SGLT2抑制剂所介导的减重和脂肪分解作用呈现FGF21水平依赖的特点。本研究团队在2型糖尿病患者中发现血清FGF21升高与尿糖排泄减少具有独立于肥胖或胰岛素抵抗等其他混杂因素的相关性，这提示尿糖排泄减少的状态可能与FGF21抵抗相关。最后，结合既往的研究证据以及本研究的新发现，研究者也提出新的科学问题即SGLT2抑制剂通过FGF21相关路径改善脂肪代谢作用是否与尿糖排泄状态相关。未来仍需要更多的研究来进一步探索FGF21、SGLT2以及UGE之间的关系，加深我们对FGF21调节糖脂代谢的认识。”

文献索引：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1056872720305316