生物类改善病情的抗风湿药物与心血管事件风险有何关系？纪立农教授团队最新研究提供线索

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心血管疾病是全球范围内引起死亡的主要原因。目前的研究表明，慢性炎症在介导心血管风险中起着重要作用。有人认为炎症对传统的心血管危险因素（如血脂代谢紊乱）有协同修饰作用，这些因素参与动脉粥样硬化的发病机制，引起内皮功能障碍和微血管疾病。因此，研究人员将炎症作为心血管疾病潜在的治疗靶点之一，以期通过抗炎治疗来减少心血管事件。最近在心血管疾病人群中抗炎试验（如CANTOS和LoDoCo2）的结果表明，抗炎治疗能够降低该人群的心血管事件发生风险。与此同时，一些炎症反应过度激活的系统性自身免疫疾病亦可观察到心血管风险的增加。研究表明，心血管疾病在类风湿关节炎的超额死亡率中所占比例最大。此外，系统性红斑狼疮患者的缺血性卒中或心肌梗死发病率增加，在银屑病患者中也观察到类似现象。研究人员推测许多系统性炎性疾病额外的心血管风险可能是由慢性炎症和氧化应激状态所介导的。

抗炎药物是系统性炎性疾病的基础治疗手段，其中生物类改善病情的抗风湿药物（bDMRADs）因其强大的抗炎作用和特异的靶向性在过去的二十年间迅速发展并逐步应用于系统性炎性疾病的临床治疗中。bDMARDs不仅能够迅速诱导炎症缓解，某些药物如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂在类风湿关节炎和银屑病患者中还观察到了潜在的心血管保护效应。其他生物制剂如托珠单抗和利妥昔单抗也有类似的现象报道。然而，有研究报道称另一些bDMARDs如阿达木单抗和乌司奴单抗可能与心血管事件的风险增加有关。到目前为止，bDMARDs在系统性炎性疾病患者中的的心血管效应尚不明确。

为了揭示bDMARDs的使用与系统性炎性疾病患者心血管事件风险之间的关系，北京大学人民医院内分泌科纪立农教授团队利用在系统性炎性疾病（类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮）人群中应用bDMARDs治疗且报道心血管事件的随机对照试验或队列研究数据，通过荟萃分析方法，系统总结了bDMARDs与心血管事件风险的关系，并通过meta回归的方法，探究影响bDMARDs治疗相关的心血管事件风险的重要因素。该研究于2021年8月31日在国际期刊Mediators of Inflammation（IF：4.711）上正式发表，北京大学人民医院内分泌科八年制临床博士生胡遂缘、林矗为文章的共同第一作者，北京大学人民医院内分泌科的蔡晓凌主任医师、纪立农教授为文章的共同通讯作者。

研究设计

纪立农教授团队系统检索了Pubmed、Medline、Embase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials以及Clinicaltrial.gov数据库建库至2021年1月的相关研究，并根据前述标准纳入合格研究。研究人员按Cochrane系统评价法评价纳入文献质量并提取相应数据，采用Review Manager 5.3及STATA 11.0软件进行荟萃分析及meta回归分析，P＜0.05视为有统计学差异。

研究结果

荟萃分析研究结果（图1）显示：总体而言，与非bDMARDs治疗相比，使用bDMARDs治疗的患者心肌梗死（OR=0.74，95%CI，0.63-0.87）、心力衰竭（OR=0.84，95%CI，0.74-0.95）、心血管死亡（OR=0.62，95%CI，0.40-0.95）和全因死亡（OR=0.64，95%CI，0.58-0.70）的风险显著降低，相关风险下降主要由队列研究结果驱动。

疾病类型的亚组分析显示在类风湿关节炎人群中，相较于非bDMARDs治疗，使用bDMARDs治疗的患者心肌梗死（OR=0.74，95%CI，0.63-0.87）、心力衰竭（OR=0.83，95%CI，0.73-0.95）、心血管死亡（OR=0.60，95%CI，0.38-0.96）和全因死亡（OR=0.64，95%CI，0.49-0.85）的风险显著降低。

药物类型的亚组分析显示，与非bDMARDs治疗相比，TNF-α抑制剂治疗与心肌梗死（OR=0.74，95%CI，0.63-0.88）、心力衰竭（OR=0.83，95%CI，0.73-0.95）、心血管死亡（OR=0.53，95%CI，0.33-0.86）和全因死亡（OR=0.63，95%CI，0.47-0.84）的风险显著降低相关。然而，在其他药物类型中心血管事件风险的组间差异没有统计学意义。

随访时间的亚组分析显示，与非bDMARDs使用者相比，心肌梗死（OR=0.73，95%CI，0.61-0.87）、心力衰竭（OR=0.80，95%CI，0.69-0.93）、心血管死亡（OR=0.46，95%CI，0.28-0.77）和全因死亡（OR=0.62，95%CI，0.48-0.80）的风险降低仅见于随访期超过1年的bDMARDs使用者。

图1（a）

图1（b）

图1（c）

图1（d）

注：（a）bDMARDs的使用与心梗风险之间的关系；（b）bDMARDs的使用与心衰风险之间的关系；（c）bDMARDs的使用与心血管死亡风险之间的关系；（d）bDMARDs的使用与全因死亡风险之间的关系

图1. bDMARDs的使用与心血管结局之间的关系

专家点评

纪立农教授

纪立农教授：“本研究通过收集在系统性炎性疾病中使用bDMARDs治疗的随机对照试验和队列研究数据，应用荟萃分析的方法，全面系统地总结了bDMARDs与系统性炎性疾病患者心血管事件风险之间的关系。本研究发现，bDMARDs的使用与系统性炎性疾病（尤其是类风湿关节炎）患者的心肌梗死、心力衰竭、心血管死亡、全因死亡风险下降相关。此外，亚组分析表明，在TNF-α抑制剂使用者和随访超过一年的患者中，bDMARDs的心血管保护作用可能更加显著。本研究的发现呼应了既往所提出的心血管疾病相关的‘炎症学说’，提示了将抗炎治疗作为降低心血管事件风险手段之一的可能性，对合并心血管高风险的系统性炎性疾病患者的抗炎治疗选择提供了新的线索。但需要注意的是，本研究所提示的心血管风险降低主要受队列研究结果驱动，随机对照临床试验的数据分析并未观察到具有统计学差异的心血管降低。未来还需要设计良好、以事件驱动的心血管结局研究来进一步验证本研究的发现，以探索具有更好心血管预后的抗炎治疗方法。”