2021年EUGOGO甲状腺眼病临床指南更新亮点及解读

作者：张秀英 北京大学人民医院内分泌科

甲状腺相关眼病，也称为Graves眼病（GO），是Graves病（GD）主要的甲状腺外表现。GO不仅影响患者的生活质量（QoL），还直接和间接地造成重大的公共卫生负担。目前，中度至重度GO的治疗仍面临很多挑战，目前所用药物治疗效果均不理想。继2016年欧洲甲状腺协会（ETA）/欧洲GO小组（EUGOGO）发布GO管理指南后，又陆续发表了几项相关研究，特别是针对新型生物制剂治疗中度至重度活性GO的RCTs，这促使EUGOGO于2021年对指南进行了更新。在此概要本指南更新的主要内容。

专家介绍

张秀英 教授

个人简介：医学博士，副主任医师。现就职于北京大学人民医院内分泌科，北京大学糖尿病中心。长期从事内分泌专业的临床、科研、教学及科普工作。2012年获全球健康奖学金并完成博士后研究工作。参编“十二五”全国高等医学院校本科规划教材《内科学》第2版，参译《哈里森内科学》第19版。兼任《中国糖尿病杂志》及Care杂志中文版编委，北京内分泌代谢病学会甲状腺专委会常委。主持或参与多项国家级研究课题和国际合作项目，以第一作者发表多篇高影响因子研究论文。

一、适时转诊，标准化评估

过去30年，GO的发生率及其严重程度呈下降趋势，这得益于吸烟减少、早期诊断和控制甲功、多学科合作等多种因素。轻度GO可进展为重症病例，需要专家建议和指导制定管理策略。因此，及时转诊显性GO和有恶化风险的患者（轻度和活动性GO、吸烟、严重/不稳定甲亢、高滴度TSHR-Ab）是至关重要的。

治疗结局的评估应在干预结束后的定期通过关键的主观结果（患者报告，PRO）和客观结果（临床医生报告，CRO）进行标准化评估。首选PRO是经过验证的GO-QoL问卷。合适的CRO取决于所采用的干预类型。对于中度至重度活动GO，建议使用最近修订的综合指数，由客观测量的指标组成：睑裂缩小≥2mm，5项CAS减少≥1分，眼球突出减少≥2mm，增加≥8°的眼肌收缩。其它眼部、血清学和影像学特征可作为次要结果，包括眼球突出、睑裂、眼球运动、视力、CAS、眼压、眼眶容积评估、MRI 和TSHR-Ab。治疗后3个月和6个月复查再评估。

二、加强危险因素管理

当患者疑诊GD时，无论临床表型如何，都应尽一切努力消除危险因素，预防GO的发生和/或进展。

应敦促所有GD患者，无论是否存在GO，都应戒烟。吸烟会增加GD患者发生GO的风险，且与更严重的GO相关；放射性碘（RAI）治疗后GO的发生或进展在吸烟者更为常见；吸烟者的免疫抑制治疗效果慢且差。充分控制甲状腺功能异常至关重要。甲亢和甲减都会对GO 产生负面影响。与TSHR作为自身抗原在GD/GO患者眼眶靶细胞上的表达一致，高滴度TSHR-Ab与儿童和成人GO均相关。高胆固醇是GO的新兴和潜在风险因素，可能与胆固醇的促炎作用有关。观察性研究及RCTs均证实，RAI与GO的发生和/或进展有关。为预防RAI相关的GO进展，可短期口服泼尼松治疗（见附表）。

三、中度至重度活动性GO的管理

对于中重度活动期GO患者，早期目标是缩短疾病的活动期，改善主客观眼部表现。如果GO在发病后1年内及早治疗，结局通常会更好。根据已发表的试验，免疫抑制治疗的疗效在50-80%，但很难实现令人满意的总体效果。残留的非活动性疾病受益于康复手术。一线治疗无反应者可能需要单独或联合使用不同药物进行二线治疗，但还有部分患者仍然没有反应或仅部分反应，需要手术治疗。结合近年新发表的RCTs，评估利弊、疗效和安全性，2021版指南对一线治疗和二线治疗方案（见图）做出相应的更新推荐。

图1 中重度活动性GO的一、二线治疗方案

1.中重度活动性GO的一线治疗

本版指南推荐将中等累积剂量静脉甲基强的松龙+中等剂量每日口服肠溶霉酚酸钠作为中重度活动性GO（有或无复视）患者的一线治疗。如图所示，对于大多数中重度活动性GO患者，推荐静脉甲基强的松龙（12周中等累积剂量 4.5g）+霉酚酸钠0.72 g（或1g吗替麦考酚酯）/天持续24周，显示出良好的疗效和安全性。针对持续/间断定复视、重度眼球突出、和严重炎性组织改变者，采用更高累积剂量静脉甲基强的松龙（7.5g）单药疗法作为一线治疗方案。

2.中度至重度活动性GO的二线治疗

对一线治疗无反应的持续性中度至重度活动性GO患者，本版指南有六种替代的二线治疗选择：

（1）在进行仔细的眼科和生化（肝酶）评估后，静脉甲基强的松龙的第二个疗程（从每周0.75g，累积剂量不超过8g）；（2）口服糖皮质激素联用环孢菌素或硫唑嘌呤；（3）口服或静脉糖皮质激素联用眼眶放疗；（4）teprotumumab（可用性和成本受限）；（5）利妥昔单抗（不适用于有DON风险者）；（6）托珠单抗（糖皮质激素耐药者可考虑使用）。从GO的总体特征上，它们最有可能对静脉注射糖皮质激素有效；霉酚酸酯、托珠单抗、利妥昔单抗和环孢素可显著改善眼部炎症症状，而眼眶放疗（与糖皮质激素联合）更有助于改善眼肌运动和/或复视。相比之下，teprotumumab对眼球突出的影响最强，FDA于2020年批准其用于活动性中度重度GO，是一种很有前景的药物，但尚需累积长期疗效和安全性数据、teprotumumab治疗后康复手术需求等方面的信息，也缺乏与静脉糖皮质激素进行头对头比较的RCTs。

四、威胁视力的GO的管理

威胁视力的GO是一种需要立即治疗的紧急情况。视力受损或丧失可能是由于DON或严重的角膜暴露破坏，极少数情况下，眼球半脱位牵拉视神经、眼内压升高和/或角膜破裂导致急性视神经病变。DON一线治疗推荐续三天大剂量（单剂500-1000mg）静脉甲基强的松龙或更优选更安全的隔日一次，继之可重复一周。若冲击治疗无效或反应不佳且视力或视野恶化时，须行紧急眼眶减压手术。

五、GO患者甲状腺功能亢进的治疗

患者GO甲亢的最佳治疗方法仍是一个未解决的困境，目前尚无证据说明RAI，甲状腺切除或抗甲状腺药物（ATDS）治疗哪种更具优越性。针对合并GO的患者，若GO（轻度或中度至重度）稳定且长期不活动，则可根据甲亢治疗原则，与患者充分沟通后选择任一种治疗方法。针对有残留体征但长期不活动的中度至重度GO患者，如果选择RAI治疗且危险因素仍然存在，则可考虑口服糖皮质激素预防。如果GO处于活动期但病情较轻时，则最优选ATD治疗（或手术），RAI治疗可与口服泼尼松/泼尼松龙预防联合使用。当GO为中度至重度且活动时，应优先处理GO，因为延迟治疗与较低的反应率相关。这种情况下，甲亢治疗优选ATDS，而且疗程可能要比通常建议的18-24月更长。如果存在气管压迫征象或怀疑甲状腺癌可优选手术治疗。当GO威胁视力时，其紧急治疗无论是内科还是外科手术都是绝对优先事项；ATD控制甲亢使之稳定直到GO治疗完成。

六、COVID-19疫情期间的GO管理

尚没有关于在COVID-19大流行期间使用静脉糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗GO的研究。虽然免疫调节/免疫抑制疗法对COVID-19疫苗接种效力的影响尚不清楚，但已知类固醇会降低其他疫苗的效力，因此建议已经接受治疗的患者在密切监测下继续糖皮质激素或其他免疫抑制治疗。治疗期间严格遵守社交距离、加强防护和卫生规则。随着人群疫苗接种的普及，与免疫抑制相关的风险将逐渐降低。

小结

总之，GO治疗的选择应基于对其临床活动度和严重程度的评估。对大多数 GO患者来说，早期转诊至专科中心是很重要的。与GO相关的主要危险因素包括吸烟、甲状腺功能异常、高滴度TRAb、RAI治疗和高胆固醇血症。

针对轻度活动性GO患者，控制危险因素、局部治疗、补硒（缺硒区）；如果采用RAI治疗GD，应低剂量口服泼尼松预防GO，尤其是并存其它危险因素的情况下。对于活动性中度至重度和威胁视力的GO，首选抗甲状腺药物治疗甲亢；静脉糖皮质激素比口服糖皮质激素更有效且耐受性好。根据目前的证据，考虑到疗效、安全性、成本效益、药物可及性、长期有效性和患者的接受程度，推荐静脉甲基强的松龙和霉酚酸酯（钠）联合作为中度至重度活动性GO的治疗新标准。生物制剂，尤其是teprotumumab及部分情况下使用托珠单抗或利妥昔单抗，在未来的GO管理中也很有前景，如果患者对标准免疫抑制治疗不耐受或耐药，则可选择使用。然而，这几类药物尚缺少在大样本量患者中进行的与静脉糖皮质激素相比较的大型RCTs，还受限于药物可及性及医疗成本，在后续康复手术的需求方面也还缺少足够的数据支持。

（参考文献：Eur J Endocrinol.2021;185:G43-G67）

附表 2021年EUGOGO指南循证推荐