糖尿病治疗新思路？益生菌辅助治疗2型糖尿病的成功案例

作者：周雪 天津市海河医院

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导读：益生菌辅助治疗糖尿病并非天方夜谭，但对益生菌品种的正确选择是关键。近日，Clinical Case Reports杂志刊发的两则病例（常规治疗欠佳的2型糖尿病患者经过益生菌干预后病情明显改善），为临床拓展糖尿病治疗方案提供了新的思路。

病例一

患者，女，71岁，确诊为2型糖尿病，空腹血糖118 mg/dL（正常值100 mg/dL），胰岛素水平14.4 IU/mL（正常值7 IU/mL），于2018年12月入院接受治疗。体重90.3kg（BMI：32 kg/m^2），体脂42.7%。患者有甲状腺功能减退和高血压病史，药物治疗控制稳定。

75g葡萄糖耐量检测结果显示，患者明显处于高血糖（图1A，三角形）和高胰岛素状态（图1B，三角形）。采用稳态模型评估（In HOMA-IR）计算患者胰岛素抵抗指数，计算值为8.2（正常值为2.3）。糖化血红蛋白（HbA1c）值为6.3%（正常值为5.7%）（表1，病例1）。

给予二甲双胍850 mg/天和低血糖指数、低脂、低热量饮食治疗干预。治疗期间，患者肝、肾功能正常[AST：25（10-40）IU/mL，肌酐：0.71（0.45-0.82）mg/dL]。未观察到糖尿病并发症（如视网膜病变、皮肤病变或神经病变），持续服用甲减和高血压治疗药物，治疗为期8个月。

患者的糖尿病现状没有得到明显改善（图1A-B，圆圈），血糖和胰岛素水平仍然很高，HOMA-IR值为7.9，HbA1c仍处于高水平（表1）。此时患者的体重为91.5 kg，体脂为43.1%。治疗宣布失败，遂添加益生菌作为糖尿病辅助治疗方案。

品种选择纳豆枯草杆菌（B subtilis natto）DG101，每天服用2毫升（约40滴），浓度为每毫升1×10^8 CFU，其他治疗方案不变。经过4个月的治疗，患者血糖和胰岛素水平明显下降，直至接近正常值（分别为95mg/dL和6.5IU/mL；图1A-B），HOMA-IR指数降至3.32，HbA1c水平也下降至接近正常水平（表1）。患者治疗结束时体重为89.5kg，体脂为41.1%。治疗期间，患者肝肾功能正常，无不良事件发生。

图1给予纳豆枯草杆菌B DG101辅助治疗之后患者胰岛素和血糖的变化

注：该图显示了在患者治疗前（三角形）、饮食加850毫克/天二甲双胍治疗8个月（圆形）以及饮食加二甲双胍850毫克/天加每日益生菌治疗4个月（方形）后口服75克葡萄糖的葡萄糖（A）和胰岛素（B）的血清浓度。在A中，健康患者的预期血糖水平应低于140毫克/分升。同时还显示了健康患者胰岛素水平的预期变化（B，钻石）。数值表示为平均值±SEM

表1给予纳豆枯草杆菌B DG101辅助治疗后两名患者的HbA1c水平变化

注：HbA1c的血药浓度以三种情况的百分比表示：未经治疗，治疗1（改良饮食+二甲双胍）后，病例1和病例2分别治疗8个月和12个月；治疗2（改良饮食+二甲双胍+益生菌）后，病例1和2均治疗4个月。百分比值以平均值±SEM表示

病例二

患者女，47岁，体重98.5 kg（BMI：39 kg/m^2），体脂48.5%，无肝肾功能并发症（AST值30IU/mL，肌酐值0.75mg/dL）。于2017年4月首次入院，血糖和胰岛素水平分别为240 mg/dL和5.0 IU/mL。图2A-B（三角形）显示了口服75g葡萄糖后的葡萄糖和胰岛素水平，HbA1c值为7.4%（表1）。该结果确诊其患有2型糖尿病，并显示患者处于高血糖状态（图2A，三角形）且有低胰岛素血症（口服葡萄糖耐量试验期间胰岛素反应降低，图2B，三角形）。

患者每天服用1000mg二甲双胍，并配合低血糖指数、低脂、低热量饮食，治疗随访1年，体重增加到99.1 kg，体脂增加到50.5%，糖尿病状态没有得到改善（图2A-B，圆圈），葡萄糖和胰岛素水平仍保持病理状态（分别为220 mg/dL和4.9 IU/mL）。同时糖化血红蛋白的水平在治疗1年后仍然很高（表1）。

因此，研究团体处方患者每日服用2毫升（约40滴）纳豆枯草杆菌（B subtilis natto）DG101，浓度为每毫升1×10^8 CFU，每天口服1000mg二甲双胍，同时给予低血糖指数和低脂、低热量饮食。使用益生菌补充剂（加二甲双胍和改良饮食）治疗4个月后，患者血糖水平降至正常值（95毫克/分升），胰岛素水平并没有增加（图2A-B，正方形），HbA1c水平降至正常值（表1，例2）。治疗结束时体重为98.0kg，体脂47.2%。在治疗期间，患者的肝肾功能正常，未观察到任何不良事件。

图2 给予纳豆枯草杆菌B DG101辅助治疗之后患者胰岛素和血糖的变化

注：图中显示了口服75g葡萄糖后的血清葡萄糖（A）和胰岛素（B）浓度。分别为治疗前（三角形）、饮食加二甲双胍1g/天治疗1年（圆圈）、饮食加二甲双胍1克/天加每日益生菌治疗4个月（正方形）。在A组中，健康患者的预期血糖水平应低于140 mg/dL。图中还显示了健康患者胰岛素浓度的预期变化（B，钻石）。数值表示为平均值±SEM。

辅助治疗2型糖尿病，选择最常见的乳酸菌和双歧杆菌可以么？

恐怕不行。

2型糖尿病的发生和进展受多因素影响，肠道微生物群在人体从摄入食物中提取能量的效率、食物在肠道停留的时间、粘膜免疫、肠道通透性和全身炎症等多个方面发挥作用，这些因素恰恰都与2型糖尿病有关。

有大量体外研究支持肠道菌群和益生菌具有预防/降低2型糖尿病风险、减轻代谢性疾病严重程度的潜在作用。不过，近年来的临床试验得到的结果并不一致。进一步分析，这些临床研究大多存在设计缺陷——摄入时没有考虑到益生菌的生存能力问题，若到达肠道时益生菌浓度不足，效力自然难以把控。例如，有研究中用到的益生菌——乳酸菌和双歧杆菌（统称乳酸菌，LAB，属于厌氧菌，对氧气极其敏感），由于氧气对其的致命影响可能会使活性益生菌的数量大幅减少。

但另外一种类型的益生菌——芽孢杆菌属（即枯草芽孢杆菌、克劳斯芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌）受氧气的影响不大，性质较为稳定，能够安全穿过胃部到达肠道，在肠道达到有效浓度的益生菌水平。此外，枯草芽孢杆菌能够在肠道环境中形成稳定和持久的生物膜（大多数LAB缺失），这种生理特性是其对真核宿主产生有益影响的关键。在本文的两则病例中，医生均选择了纳豆枯草杆菌（B subtilis natto）DG101作为辅助治疗手段，获得了良好的治疗效果。

益生菌辅助治疗糖尿病，背后的机制是？

一种解释是益生菌孢子在人类肠道内萌发并形成生物膜，其产生的信号分子到达血液，有助于刺激葡萄糖消耗或促使葡萄糖运输到细胞内，以降低血糖水平。此外，研究团队猜测枯草芽孢杆菌相关的CSF21（或其他QS分子）可能参与了益生菌的抗糖尿病作用，但有待进一步研究。

鉴于疾病的复杂性，益生菌对2型糖尿病的确切作用机制有待进一步研究。但至少目前的研究结果表明，纳豆枯草杆菌（B subtilis natto）DG101与适当的药物联合，在治疗2型糖尿病方面显示出了协同增效的潜力，未来需要进一步研究。

参考文献：

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