采用低剂量方案，秋水仙碱就安全了？《国际共识》给出这样的答案

医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

导读：虽然作为痛风急性期一线治疗用药，秋水仙碱用于临床已有多年历史，且近年来研究发现其具有心血管疾病方面的获益。但因围绕周围的“毒性迷云”，对这款药物的安全性，临床医生或多或少存在担忧——这个药会不会成为“定时炸弹”？

近日，一份由国际专家小组撰写的《共识声明：关于长期低剂量秋水仙碱治疗痛风和心血管疾病的有效性和安全性》于THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE期刊发布（IF：4.529）。围绕低剂量秋水仙碱的安全性和有效性，《共识》对临床关心的几个问题进行了解答。

核心内容包括：

➤由高剂量到低剂量：秋水仙碱给药策略是如何一步步演变的？

➤秋水仙碱的“毒性迷云”与3.0µg/l用药安全上限。

➤长期低剂量使用秋水仙碱的安全性证据。

➤在痛风急性期，“尽早用药”比“大剂量”更为重要。

➤“日剂量0.5mg”可能是预防痛风发作/复发性心包炎/冠心病的首选剂量。

➤既然提倡低剂量给药，那么降低至0.25mg/d是否可行？

➤秋水仙碱用药建议：当存在其他合并用药。

由高剂量到低剂量：秋水仙碱给药策略的一步步变化

最初，人们认为秋水仙碱的抗炎作用与胃肠道不良反应无法割离。1889年，有专家建议秋水仙碱应每小时服用一次，直至出现治疗获益、胃肠道不耐受，或两者兼有。

从20世纪50年代开始，人们试图通过静脉注射给药的方式来实现药物益处与其胃肠道副作用的分离。然而，在某些情况下，静脉注射给药会导致急性和难以补救的药物过量危害——血细胞减少、器官衰竭、甚至死亡。涉及的危险因素包括口服剂量未减少以及患者伴有肝肾疾病。由于当时临床对安全指南的无视和越来越多的不良事件，美国食品和药物管理局（FDA）于2008年决定禁止通过注射途径给予秋水仙碱治疗。

2010年，AGREE试验证实，限定剂量方案（1.2mg，1小时后0.6mg）在痛风发作期间能够带来快速止痛，并且治疗效果不比既往标准高剂量方案（6小时内4.8mg）差。此外，在不良胃肠道反应发生率方面，1.8mg日总剂量组与安慰剂组相似。

这项开创性的临床试验清楚地表明，口服秋水仙碱的抗炎作用并不取决于大剂量。因此，在过去150年中，秋水仙碱治疗痛风发作的剂量策略，已由高剂量演变为低剂量，能够同时保证疗效和安全性。

秋水仙碱的“毒性迷云”与3.0µg/L用药安全上限

虽然，秋水仙碱被用于治疗和预防痛风发作已有多年历史，但临床医生仍不愿意处方这种药，原因很简单——担心早期胃肠道不良反应和潜在的严重副作用。不过专家组指出，这些明显的副作用大多是由于“老旧的用药方案/观念”造成的，即既往认为大剂量、过量处方可以更好的实现痛风急性发作时疼痛的缓解。

在稳定状态下，血清秋水仙碱水平不超过3.0 ug/L都被认为是安全的。药效学研究证实，健康个体每天服用两次0.5mg和每天服用一次0.6mg，不会导致血清水平超过该阈值；即使对于轻中度肾功能损害或同时服用其他药物的患者，每天服用一次0.5mg的秋水仙碱通常也不会超过该阈值。

早期不耐受低剂量秋水仙碱：口服秋水仙碱带来的早期不耐受几乎完全体现在下消化道方面，在女性和肥胖患者中更为常见，且发生率与剂量有关。

➤日剂量＞1mg：影响约20%的患者；

➤日剂量0.5mg：影响约10%的患者；

➤日剂量0.25mg：影响约5%的患者。

不良反应会随着停药消失，或者在持续治疗期间可能会自发消退。

50年间，大量证据为“长期低剂量使用秋水仙碱”的安全性站台

在过去50年中，于家族性地中海热（FMF）患者中进行的临床经验证实，维持剂量的秋水仙碱对生育、怀孕、新生儿生长或儿童发育没有不良影响，且长期使用与感染或癌症风险增加也没有关系。最近发表的两项大型meta分析得出了一致的结论，同时证明其与胃肠道出血、细胞减少、肌肉毒性的风险增加无关。

在心血管相关的试验中，也未发现低剂量秋水仙碱会影响全因死亡率。LoDoCo2试验中注意到与癌症或感染无关的非心血管疾病死亡人数有轻微的不平衡，但在其他心血管疾病试验中未观察到这种趋势，随后的meta分析证实秋水仙碱的使用不会影响非心血管疾病的死亡率。最近的一项系统评价证实，在36项研究和9237名患者中，秋水仙碱与感染风险增加无关。

不过，过量服用秋水仙碱（＞0.8mg/kg，持续血清水平＞20ug/l）可能是致命的。其他潜在的严重副作用，包括慢性细胞减少症和神经肌病，只有在晚期肾病或肝病患者长期使用高剂量秋水仙碱，导致血清秋水仙碱水平可能维持在3.0ug/l以上的情况下才有相关报道。

因此，50年来从各种不同来源收集的关于长期使用秋水仙碱安全性的临床数据是令人放心的。结合药效学数据，证明每日0.5mg的血清水平不会在安全上限以上时，支持低剂量秋水仙碱长期安全性。

秋水仙碱的用药建议：当存在其他合并用药时

不过由于个体间存在差异，不同患者口服秋水仙碱的生物利用度有着明显不同（健康人群生物利用度在16%到53%之间）。同时，合并用药（如有CYP3A4、P-糖蛋白抑制作用的药物）等因素也会对药物利用造成影响，临床应谨慎处理。

表1 影响秋水仙碱血药水平的药物及处理方案

“每天0.5mg”可能是预防痛风发作/复发性心包炎/冠心病的首选剂量

鉴于最新的药效学研究为秋水仙碱的药物血清水平与潜在毒性之间的关系提供了一些重要的见解，专家组关于秋水仙碱维持剂量策略进行了进一步的思考。

➤首先，口服1~2mg秋水仙碱会导致药物的血清水平在摄入后数小时内迅速上升至~6ug/L，并在其抗炎作用完全发挥之前提供疼痛缓解。因此，在急性痛风发作时，“尽早用药”比“大剂量”更为重要。当用于长期预防痛风或二级预防冠心病时，不应使用负荷剂量。

➤第二：在无肾脏或肝脏疾病的患者中，单日一次性摄入秋水仙碱1mg时，稳定状态的药物血清水平可能会升高到3.0µg/L以上（有时是短暂升高），但分开摄入时，血药水平将远远低于该阈值。

➤第三：对于无任何肾损害的患者，每天0.6mg的剂量可使血清水平维持在远低于3.0µ/l的水平，但在存在任何程度的肾损害的情况下，血清水平可能会上升到3.0µg/l以上。

不过，即使存在中度肾功能损害或与除少数药物外的药物同时使用时，每天0.5mg也不足以维持秋水仙碱血清水平高于3.0µg/l，因此，“每天0.5mg”可能是预防痛风发作、复发性心包炎和冠心病的首选剂量。

➤对于Bechet’s病、痛风发作和复发性心包炎，一般建议维持剂量为0.5-0.6mg，每日两次。不过，也有最新证据表明，每天0.5mg秋水仙碱的耐受性更好，同时保证相似的治疗效果。

既然提倡低剂量，再低一些是否可行？

《共识》指出，虽然每天0.25-0.3mg剂量的秋水仙碱可显著降低血药水平（图1）和早期药物不耐受的发生率，但在没有晚期肾或肝功能不全的情况下，它不太可能比每天0.5mg/0.6mg更安全，并且在预防患者痛风发作或心血管事件方面的有效性尚未被证明。

图1 正常及不同程度肾功能不全患者连续口服0.6mg/d及0.25mg/d后血清秋水仙碱的水平

医脉通编译整理自：Philip C. Robinson，Robert T erkeltaub，Michael H Pillinger，et al.Consensus statement regarding the efficacy and safety of long-term low-dose colchicine in gout and cardiovascular disease, The American Journal of Medicine （2021）, doi:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2021.07.025