多种族大型队列人群探究人体肠道菌群的奥秘，张秀英医生团队发布最新研究成果

本文作者：张秀英 北京大学人民医院内分泌科

肠道菌群是一个动态变化的系统，在调节人体营养物质的消化吸收、能量代谢及免疫体系构建等方面具有不可替代的重要作用，肠道菌群紊乱与消化系统疾病、内分泌系统疾病、免疫性疾病及肿瘤等多种疾病密切相关。然而，近20年来，尽管与肠道菌群相关的研究数量快速增长，与之相关的新发现也层出不穷，但受样本量大小、疾病及用药、种族、地域、饮食习惯等多因素影响，仍未能在人群基础上对肠道微生物的差异和特征进行充分描述。随着新型测序技术的发展和人类宏基因组计划的实施推动，人们对作为“第二基因组”的肠道菌群也有了越来越深入的研究。

基于本课题组在北京平谷区建立起的一个汉族队列人群，我们采集了详尽的宿主元数据，通过宏基因组测序分析了2,338名26-76岁社区成年人的肠道微生物特征，首次开展了多达88种环境宿主表型对中国北方汉族人群肠道菌群影响的研究，是迄今为止最大规模的中国人群肠道宏基因组研究，为全面解析中国汉族人群的肠道菌群结构特征及其与宿主内外环境因素的相互作用提供了翔实的数据基础。研究团队更综合了近3000例来自中国、以色列及荷兰多人群的公共肠道宏基因组数据，开创性的揭示了肠道菌群与性别、性激素、年龄以及多种临床和代谢参数的关系。

该成果“Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities”于2021年《自然-衰老》（Nature Aging）首刊在线发表，同期配发的评论文章对该工作给予了高度评价“该研究建立了特征清晰、表型丰富、遗传、地理位置、生活与饮食方式高度同质化的区域性研究队列，极好地控制了宿主-肠道菌群的真实互作规律的混杂因素干扰，使得肠道菌群随年龄、性别的发展轨迹和准确特征得以揭示。” 评论还提出 “同质化区域队列和严谨的多混杂因素控制模型是更敏感、更准确解析人类微生物组-宿主互作规律的关键，对未来微生物组研究具有重要的指导意义。”。

该研究主要有四大核心发现：

一、 性别对平谷人群肠道菌群的影响最强

研究人员首先评估并指出常见代谢病药物对肠道菌群的影响，剔除了597例接受治疗的个体，使用包含1,741例未用药个体的分析队列评估了88类采集表型与平谷人群肠道菌群的相互作用，揭示性别、年龄、雄激素、甘油三酯、尿酸、肥胖、生活方式（抽烟、饮酒）等17类表型对肠道菌群有显著影响，其中性别的影响最大。

图1 影响肠道微生物相关的宿主外在和内在因素

二、中外多种族人群肠道菌群具有共性的性别差异

研究团队利用多因素校正模型，揭示了在校正年龄、生活方式、饮食习惯等因素后性别在平谷人群中仍与肠道菌群显著相关。为进一步验证肠道菌群性别差异是否具有人群普适性，研究团队收集了约3000例来自中国、以色列和荷兰高质量研究队列的肠道菌群数据集并进行验证。尽管不同种族人群在遗传学、生活习惯、饮食、肠道菌群多样性和结构等方面存在巨大差异，研究首次鉴定出成人肠道菌群具有一致的性别差异：女性比男性具有更高的菌群多样性；女性比男性显著富集包括阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、沙氏别样杆菌（Alistipes shahii）等多种代谢保护菌。

图2 中外多种族肠道微生物特征及共有的性别差异

三、肠道菌群性别差异的动态年龄轨迹与性激素变化相一致

为进一步探讨人肠道菌群性别差异何时出现、是否稳定存在，研究团队将平谷及验证人群按照50岁分为青壮年组 (≤50 岁)与中老年组（>50岁，女性平均绝经年龄），将6-9岁荷兰儿童肠道菌群作为未成年对照组。分组分析揭示肠道菌群性别差异随年龄动态变化轨迹，其差异与两性间性激素水平变化趋势一致，表现为：未成人无明显性别差异；青壮年性别差异最明显；中老年随年龄增加（绝经后）性别差异逐步减弱，绝大部分差异消失。这一系列研究结果表明，性激素在建立和维持人性别相关的肠道菌群特征中起重要作用。

图3 性激素和肠道微生物性别特征的年龄动态轨迹

四、中外多种族人肠道菌群具有共性的衰老特征

最后，在校正性别等多因素后，研究团队还发现人肠道菌群在多种族队列间存在大量一致的衰老特征，包括更高的菌群多样性、多种口腔微生物（如链球菌、韦荣氏菌等）向肠道环境的异位与增殖、和双歧杆菌的减少。采用机器学习模型，研究者还首次在各人群中构建了基于肠道微生物对生理年龄的高效预测模型（平均误差年龄8-10岁）。值得一提的是，中老年组中肠道阿克曼氏菌及多种产丁酸梭菌等代谢保护菌的相对丰度也显著高于青年组，这与衰老/疾病动物模型研究结果相悖。类似相悖的还有平谷等多个国内外横断面队列中老年男性的雄激素水平显著高于青年男性。这一系列研究结果共同提示了持续工业化、城市化进程对宿主健康和肠道微生物的不良影响。相较青年人群，老年人群中更高的菌群多样性、更丰富的代谢保护菌、更高的雄激素水平可能得益于其生命早期更健康的饮食、生活方式和更少的工业污染暴露。这些肠道菌群与年龄的关联特征究竟是衰老特征还是代际差异，仍需长期跟踪人群进一步验证。

图4 中外多种族人肠道菌群具有共性的年龄特征

作者介绍

张秀英 医生

个人简介：医学博士，副主任医师。现就职于北京大学人民医院内分泌科，北京大学糖尿病中心。长期从事内分泌专业的临床、科研、教学及科普工作。2012年获全球健康奖学金并完成博士后研究工作。参编“十二五”全国高等医学院校本科规划教材《内科学》第2版，参译《哈里森内科学》第19版。兼任《中国糖尿病杂志》及Care杂志中文版编委，北京内分泌代谢病学会甲状腺专委会常委。主持或参与多项国家级研究课题和国际合作项目，以第一作者发表多篇高影响因子研究论文。

文章链接：Zhang, X. et al. Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities. Nat. Aging 1, 87–100 (2021).

参考文献：

1.Ober, C., Loisel, D. A. & Gilad, Y. Sex-specific genetic architecture of human disease. Nature Reviews Genetics (2008) doi:10.1038/nrg2415.

2.Özkurt, E. & Hildebrand, F. Lifelong sex-dependent trajectories of the human gut microbiota. Nat. Aging (2021) doi:10.1038/s43587-020-00019-x.