病例点评 | 肺癌免疫单药治疗：仅仅3月，肿瘤接近完全消失

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科

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肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占80-90％，肺鳞癌是NSCLC常见的组织类型。相比于肺腺癌，肺鳞癌的预后更差、治疗更具挑战。肺鳞癌的生存预后不容乐观，尝试新的化疗药物、寻找新的靶点、免疫治疗和其他治疗方式的联合等都是研究的热点问题，以上问题的探索将进一步改善晚期肺鳞癌患者的生存预后。目前肺鳞癌已经进入免疫治疗时代，患者的生存得到了大幅度提高。最近收治的一例晚期肺鳞癌患者，免疫单药治疗仅仅3月，肺部病灶几乎消失，生活质量也明显改善。现分享这位患者的诊疗经过及自己的心得体会。  

患者一般情况

患者男性，56岁。2021年7月开始反复出现咳嗽胸闷。既往史：无特殊。2021年9月8日来我院完善检查：

肿瘤标志物：无明显异常。

胸腹部CT：1.左肺上叶舌段支气管闭塞，左肺门处见软组织肿块（3.4*3.2cm）；纵膈、左肺门见多发肿大淋巴结，大者约3.0*1.5cm；左侧胸腔积液。

颅脑MRI：未见明显异常。

骨扫描：未见明显异常。

左肺肿块穿刺活检病理：（肺部）鳞癌。

基因检测：未见驱动基因突变  PD­-L1高表达。

最终诊断：肺鳞癌IVA期（T2N3M1a）。

治疗决策及治疗效果

患者于2021年9月15日开始免疫治疗5程：信迪利单抗200mg q3w（末次时间为12月21日），免疫治疗期间监测肝功能、肌酸激酶、甲状腺功能等均未见异常。期间分别于10月19日、12月20日行疗效评估，左肺病灶、左肺门淋巴结及纵膈淋巴结均明显缩小，左侧胸腔积液消失，肺部病灶引起的肺不张也明显改善。

专家点评

和肺腺癌相比，肺鳞癌的体细胞突变频率更高、免疫原性更强，理论上更适合接受免疫治疗。晚期鳞癌的免疫治疗经历了由二线单药到一线单药，再到一线联合的演变，多项晚期肺鳞癌免疫治疗研究改变了临床实践指南。随着《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》的发布，我们可以发现晚期肺鳞癌的免疫治疗推荐发生了翻天覆地的变化，尤其是一线治疗新增了5项免疫治疗推荐，其中三个国产的PD-1抑制剂同时进入晚期鳞癌一线治疗推荐。

虽然免疫治疗进展很快，但也有很多问题没有解决，像PD-L1高表达（≥50%）这部分患者，我们到底是使用免疫单药，还是使用免疫联合，目前仍没有定论。在NCCN指南中，PD-L1≥50%的患者，无论腺癌还是鳞癌，PD-1抑制剂单药、PD-L1抑制剂单药及免疫联合化疗都是优选推荐。

在前瞻性临床研究KEYNOTE024中，PD L1≥50%的患者使用免疫单药的中位总生存期（OS）为26.3月，在KEYNOTE189研究中PD L1≥50%的患者使用免疫联合化疗的中位OS为27.7月，似乎免疫联合化疗相对于免疫单药，PD L1≥50%的患者并无明显的生存获益。在真实世界中，结果也似乎无法统一，有免疫单药和免疫联合化疗生存获益一致的证据，也有免疫联合化疗的生存获益优于免疫单药的证据。我想，我们需要更长时间的随访来回答PD L1≥50%患者，到底是免疫单药还是免疫联合。考虑经济效益及安全性，目前临床上对于PD-L1高达表的患者还是更多选择免疫单药治疗。

既往的KEYNOTE系列研究中纳入的中国患者数量少，中国的晚期肺鳞癌患者亟需中国研究探索免疫治疗的获益。另一方面，国内可用的免疫治疗药物种类及可及性仍十分有限，远不能满足广大的临床需求。基于以上背景，研究者进行了大量国产PD-1抑制剂在晚期肺鳞癌中应用的研究，其中信迪利单抗无论在晚期鳞癌一线还是二线都表现特别亮眼。

ORIENT-12^[1]是全球首个探讨PD-1单抗联合吉西他滨和铂类在晚期肺鳞癌一线治疗的随机、双盲、III期对照临床研究。研究结果显示，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类相较于吉西他滨和铂类，显著延长了无进展生存期（PFS）（6.7个月、4.9个月，P< 0.00001），达到了预设的主要研究终点。

ORIENT-3^[2]是一项信迪利单抗对比多西他赛用于二线治疗晚期肺鳞癌随机、开放、多中心、平行对照Ⅲ期注册临床研究（NCT 03150875）。该研究纳入290例对于根治放化疗无效、期间疾病进展或经过一线含铂化疗的IIIB/IIIC或IV期肺鳞癌患者，随机1：1分配，分别接受静脉注射信迪利单抗200mg或多西他赛75mg/m²治疗，每3周给药1次。主要研究终点是OS，次要研究终点包括中位PFS、ORR和安全性等。分析结果显示，信迪利单抗对比多西他赛显著延长了OS，达到主要研究终点，两组的中位OS分别为11.79个月和8.25个月（HR=0.74，95%CI：0.56-0.96，P=0.02489）。

国产的PD-1抑制剂信迪利单抗因拥有独特的PD-1结合表位，与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗采用同样的Fc亚型，低ADCC/CDC，铰链区使用S228P稳定抗体结构，其亲和力高于纳武利尤单抗50倍、帕博利珠单抗 10倍，超慢解离，从而实现高效的阻断效果。目前信迪利单抗在晚期鳞癌一线还是二线都取得了不错的疗效和安全性，在非小细胞肺癌一线治疗有望进入医保报销，即时病人单次治疗费用将进一步降低。

参考文献：

[1] Zhou C, Wu L, Fan Y, et al. LBA56 ORIENT-12: Sintilimab plus gemcitabine and platinum (GP) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC). Annals of Oncology, 2020, 31:S1186.

[2] SHI YK, WU L, YU XM, et al. ORIENT-3: A randomized, open-label, phase 3 study of sintilimabversus docetaxel in previously treated advanced/metastatic squamous non-small-ell lungcancer (sqNSCLC). Cancer Res, 2021, 81 (13_ Suppl): Abstract nr CT041.