中国之声 ｜ REALITY研究结果发表于JAMA Oncology，阿帕替尼或可为放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者新的治疗选择

2021年12月16日，由北京协和医院林岩松教授和南京金陵医院秦叔逵教授共同牵头的“阿帕替尼治疗局部进展/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）”的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（REALITY）在JAMA Oncology（IF=31.777）上全文发表。在这项纳入92例患者的III期随机临床试验中，与安慰剂相比，阿帕替尼显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这意味着，阿帕替尼可能为放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者提供新的治疗选择。

研究背景

根据GLOBOCAN 2018数据库，全球年度甲状腺癌新发病例约为56.7万例，中国约占全球所有发病病例的34%。分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的类型，占所有甲状腺癌的90%以上。高达30%的DTC患者会发生复发，其中30%最终成为放射性碘难治性甲状腺癌（RAIR-DTC）。RAIR-DTC患者的预后较差，10年生存率仅为10%。索拉非尼和仑伐替尼在DECISION和SELECT试验中发现可以延长RAIR-DTC患者的PFS。然而，除了SELECT试验中65岁以上的患者亚组外，没有观察到对OS的显著益处。

阿帕替尼是一种小分子血管生成抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）具有高选择性。之前的一项研究在中国的RAIR-DTC患者中评估了阿帕替尼的疗效和安全性。10名符合条件的患者给予阿帕替尼，750mg，口服，每日一次，持续8周。客观缓解率（ORR）达到90%，靶病灶总直径减小41%。所有不良事件均可接受且可控。在随后的研究中，10名RAIR-DTC患者入组并接受阿帕替尼500mg/d治疗，经过6个周期的治疗，阿帕替尼500mg/d表现出与阿帕替尼750mg/d相似的疾病控制率（DCR），肿瘤缩小和甲状腺球蛋白水平降低，但治疗相关不良事件的发生率低于阿帕替尼750mg/d。基于这些研究结果，本研究团队进行了一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心III期临床试验，以评估阿帕替尼在局部晚期/转移性RAIR-DTC患者的疗效和安全性，初始剂量为500mg/d。

研究方法

设计和患者

这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验“阿帕替尼治疗放射性碘难治性分化性甲状腺癌的疗效（REALITY）”在中国21个中心进行。

关键纳入标准：18岁或以上；局部晚期或转移性RAIR – DTC；根据RECIST1.1，CT确定的1个可测量病变；ECOG评分为0-2；预期寿命为3个月或更长时间。

随机化和盲法

将患者通过中国上海第二军医大学随机化和试验供应管理，采用最小化随机化方法，以1：1的比例随机分配到阿帕替尼组或安慰剂组，并按性别（男性或女性）分层。阿帕替尼和安慰剂都是以双盲方式分配的。

程序

阿帕替尼500mg或安慰剂口服，每日一次，直到疾病进展或发生难以忍受的毒性作用，撤回同意或研究者决定停止治疗。当治疗期间发生3级或更高级别的不良事件时，进行剂量中断，减少和停药。阿帕替尼的最小剂量为250mg，每日一次。

在第一和第二个治疗周期结束时，患者进行CT或MRI扫描以评估肿瘤，此后每2个周期进行一次。研究人员根据RECIST1.1进行疗效评估。完全缓解（CR）和部分缓解（PR）通过至少4周间隔的连续2次放射影像学检查得到确认。根据通用不良事件术语标准4.0版评估不良事件，并按MedDRA首选术语进行分类。生存期每2个月确定一次，直到死亡或失去随访。

在扩展阶段，安慰剂组中的进行性疾病（PD）患者使用开放标签方法接受阿帕替尼，阿帕替尼组的患者在进展后可以继续接受阿帕替尼，由研究者自行决定。

临床结局

主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括OS、ORR、DCR、缓解持续时间、客观缓解时间和安全性。

研究结果

2017年2月17日至2020年3月2日，来自21个中心的92名患者被随机分配至阿帕替尼组（n=46）或安慰剂组（n=46）。截止2020年3月25日，发生了51个PFS事件。

中位随访时间为18.1（IQR，12.7-22.2）个月，阿帕替尼组中位PFS为22.2（95%CI，10.91-未达到）个月，安慰剂组为4.5（95%CI，1.94-9.17）个月，HR为0.26（95%CI，0.14-0.47）。阿帕替尼组12个月PFS率为60.3%（95%CI，40.8%-75.2%），安慰剂组为12.4%（95%CI，3.4%-27.4%），24个月PFS率降至37.2%（95%CI，15.1%-59.7%），安慰剂组为4.1%（95%CI，0.3%-17.2%）。

在阿帕替尼组中，25名患者达到PR，ORR为54.3%（95%CI，39.0%-69.1%），安慰剂组1例患者达到PR，ORR为2.2%（95%CI，0.1%-11.5%）（P<0.001）。阿帕替尼组的DCR为95.7%（95%CI，85.2%-99.5%），安慰剂组为58.7%（95%CI，43.2%-73.0%）（P<0.001）。

治疗和毒性作用

阿帕替尼组的中位治疗持续时间为7.8（1.0-25.9）个月，安慰剂组为2.6（0.2-25.6）个月。在接受阿帕替尼治疗的46例患者中，17例（37.0%）因任何级别的治疗相关不良事件而减少剂量，主要包括6例（13.0%）手足综合征患者，3例（6.5%）蛋白尿患者和2例（4.3%）高血压。3名患者（6.5%）因手足综合征、蛋白尿和鼻衄停用阿帕替尼。安慰剂组任何患者的剂量均未减少，但有3名患者因血尿、颈部疼痛和尿液中有血而停用安慰剂。

研究结论

在这项随机临床试验中，阿帕替尼在PFS和OS延长方面都表现出显著的临床益处，在进行性局部晚期或转移性RAIR-DTC患者中具有可控的安全性。应考虑将阿帕替尼作为RAIR-DTC患者的新治疗选择。

参考文献：

Lin, Y., Qin, S., Li, Z., Yang, H., Fu, W., Li, S., Chen, W., Gao, Z., Miao, W., Xu, H., Zhang, Q., Zhao, X., Bao, J., Li, L., Ren, Y., Lin, C., Jing, S., Ma, Q., Liang, J., Chen, G., … Hou, Z. (2021). Apatinib vs Placebo in Patients With Locally Advanced or Metastatic, Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: The REALITY Randomized Clinical Trial. JAMA oncology, 10.1001/jamaoncol.2021.6268.