岳东升教授：ALK-TKI用于NSCLC辅助治疗的进展及思考

靶向治疗的出现改变了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，目前，以阿来替尼为代表的靶向治疗已经成为晚期ALK阳性患者的一线标准治疗方式。随着靶向治疗在晚期NSCLC治疗领域的成功，其探索步伐也前移到了早中期NSCLC治疗领域，如术后辅助治疗，以消除微转移，并降低术后局部区域复发及远处转移，延长患者生存获益。对此，医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院岳东升教授分享ALK阳性NSCLC辅助治疗进展及思考。

医脉通：靶向治疗在驱动基因突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗中屡创佳绩，提示其用于辅助治疗的可能性。随着精准医学的发展，您认为靶向治疗对于驱动基因阳性NSCLC辅助治疗策略有何影响？

岳东升教授：肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，严重危害我国国民健康。其中，约有20%～30%的新诊断的NSCLC患者可以接受根治性手术。然而，接受手术的患者中仍有25%~70%会出现复发转移。因此，需要在术后进行辅助治疗，以进一步提高患者的长期生存。

辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，尽管术后辅助化疗确实对OS有所改善，但辅助化疗能够带来的生存获益相对有限（5年生存率提高约5%），同时化疗较严重的毒副作用也导致仅有约30%的患者能完成辅助化疗，从而影响了患者的预后，临床亟需新的术后辅助治疗手段。

随着探索的不断深入，研究者发现NSCLC的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR和ALK突变等。靶向药物因其高效、低毒等显著优势，目前已成为驱动基因阳性晚期NSCLC一线治疗的标准方案。同时，其也为NSCLC术后辅助治疗提供了全新视角。

医脉通：以EGFR-TKIs为代表的靶向治疗已经成功尝试应用于NSCLC的辅助治疗。那么，ALK通路是否能参考EGFR通路，通过辅助治疗给早中期的ALK阳性NSCLC患者带来获益？

岳东升教授：ALK阳性是比较少见但较为凶险独特的肺癌亚型，预后较差。另外，脑转移是这类患者的常见复发部位之一，治疗过程中脑转移发生率为60%-90%。Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS均可用于ALK 基因融合检测，选择恰当的ALK检测方法，有助于筛选出适用ALK-TKIs的目标人群。

以阿来替尼为代表的ALK-TKIs治疗晚期ALK阳性NSCLC患者，极大地改善了患者生存获益，有效降低CNS发生和进展风险，且安全可控。ALEX研究¹数据表明，阿来替尼用于晚期一线ALK阳性患者的5年OS率高达62.5%，接近IB期患者的5年OS率。这一结果优于EGFR-TKIs在晚期一线EGFR阳性患者中的表现。鉴于EGFR-TKIs已经成功尝试应用于NSCLC的辅助治疗，因此，如果将ALK-TKIs前移至术后辅助治疗，有望取得更令人惊喜的疗效结果。尤其是对于拒绝或不耐受辅助化疗的或者术后复发风险较高的ⅢA期ALK阳性的NSCLC患者，ALK-TKIs辅助治疗将成为更好的治疗选择。

ALINA研究²是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期研究，旨在评价阿来替尼辅助治疗与含铂化疗相比在完全切除的ⅠB期（肿瘤≥4cm）至ⅢA期ALK阳性NSCLC患者中的有效性和安全性。入组患者按1∶1比例随机分配，接受24个月每日2次的阿来替尼（600mg）治疗，或根据研究中心当地情况处方的4个周期的含铂双药化疗。治疗将持续到计划完成、疾病复发、不可耐受的毒性、退出或死亡。研究主要终点为研究者评估的DFS，次要终点包括OS、安全性和药代动力学等。

与EGFR通路不同，ALK通路辅助靶向治疗的大型研究目前只有ALINA研究，因此，这一结果将对ALK阳性NSCLC患者辅助治疗的临床实践提供重要的指导意义。目前ALINA研究正在开展中，研究结果令人期待。此外，ALK阳性患者在NSCLC占比约5%~7%，尽管这一比例并不高，但相对于其他一些NSCLC的少见/罕见靶点是更为常见的。鉴于其他少见/罕见靶点可能很难开展相关的临床研究，因此，从EGFR到ALK，如果能看到TKIs在这些驱动基因突变阳性患者的晚期治疗中取得优于传统治疗的疗效，并在早中期患者中延续这一生存获益优势。那么，这将对其他少见/罕见靶点患者治疗模式的传递提供重要的借鉴意义。

医脉通：结合您的科研和临床经验，您认为早中期ALK 阳性NSCLC辅助靶向治疗还有哪些可以探索的方向？

岳东升教授：首先，ALK-TKIs辅助治疗的用药时长有待探索。在EGFR-TKIs辅助治疗领域，ADAURA研究的用药时间是三年，而EVAN研究是两年。从目前的研究数据来看，术后辅助用药至少可以使用两年时间。那么，ALK 阳性NSCLC的辅助治疗策略是否可以借鉴EGFR-TKIs，还需更多的研究数据来解答。

其次，靶向治疗不可避免的会出现耐药。尽管随着探索的不断深入，临床对ALK-TKIs的耐药机制更加清晰，但仍有一些尚未解决的问题。例如，早期和晚期患者接受ALK-TKIs治疗的耐药机制可能并不相同。在临床实践中，我们发现一些患者在接受EGFR-TKIs辅助治疗两年，复发后再次检测并没有对EGFR-TKIs耐药。而如果是晚期患者，大概治疗一年就会出现耐药。因此，对于ALK-TKIs的耐药机制及耐药后治疗策略仍需进一步的探索。

此外，ALK阳性患者的脑转移发生率较高，包括阿来替尼在内的二代及以上ALK-TKIs具有较高血脑屏障透过率，能有效控制脑转移。从这个角度来看，与一代ALK-TKIs相比，ALK阳性患者的辅助靶向治疗可能更倾向于二代及以上的ALK-TKIs。

最后，随着精准医学的不断发展，分型而治也是未来的发展趋势。例如，在EGFR突变阳性的NSCLC患者中，19号外显子缺失和21号外显子L858R基因突变的人群整体治疗策略并不完全相同。那么，ALK阳性患者是否也将分型而治，这需要投入更多精力进行研究。

参考文献：

1. Solange Peters, Tony S. K. Mok, Shirish M. Gadgeel, et al. Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. 2020 ASCO Annual Meeting.

2. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03456076.