蒙女士时间｜让我们从晚期乳腺癌重点研究洞察数据背后的价值
2021-12-28 11:23:33来源：医脉通阅读：15次
晚期
优秀的内脏转移控制方案，ribociclib
据估计，25%～40%的乳腺癌会出现转移，其中5%的患者在初诊时已发生转移，转移严重影响了患者的结局，没有转移的患者5年存活率可达99%，而一旦出现转移，5年存活率仅26%。因此，ribociclib联合内分泌治疗为内脏转移的晚期患者带来生存获益则具有更加重要的意义。
背景：在ML-3和ML-7的3期研究中，对HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，RIB联合内分泌治疗比安慰剂（PBO）联合内分泌治疗表现出显著的总生存获益（ML-3：HR 0.72，P = 0.00455; ML-7：HR 0.71， P=0.00973）。但既往研究提示内脏转移，尤其是肝转移的患者提示预后不良。因此，在ML-3 and ML-7研究中重点报告了伴有内脏转移尤其是肝转移的乳腺癌患者的生存情况。
方法：在ML-3研究中，
结果：ML-3研究中RIB组内脏转移患者为293例（60.5%），安慰剂组内脏转移患者为147例（60.7%）；ML-7试验中，RIB组和安慰剂组内脏转移患者分别为150例（44.8%）和142例（42.1%）。在ML-3试验中，RIB组和安慰剂组存在内脏转移患者的中位年龄分别为63岁和65岁，而在ML-7试验中，中位年龄分别为42.5岁和45.0岁。在ML-3中，有214例内脏转移患者接受一线治疗（RIB，n=137；PBO，n=77），219例患者接受二线治疗或出现早期复发（RIB，n=151;；PBO，n=68）。在ML-3试验中，肺和肝脏是内脏转移最常见的部位，分别为49.8％和44.8％，在ML-7试验中分别为51.4％和58.2％。伴有内脏转移的乳腺癌患者与总体乳腺癌人群的总生存率获益一致，肝转移的乳腺癌患者的总生存获益尤其明显（ML-3试验肝转移组HR为0.629 [95％CI，0.421-0.942] ；ML-7试验中肝转移组HR为0.531 [95％CI，0.321-0.877] 表1）。没有观察到新的不良反应。
结论：在ML-3和ML-7研究中有约一半的患者伴有内脏转移。这些患者中的总生存数据与RIB在总人群中的获益一致。在预后极差的伴有肝转移的患者中，RIB+内分泌治疗的总生存获益明显优于安慰剂+内分泌治疗。
表1
迄今最大样本量研究，验证ribociclib在晚期乳腺癌中的安全性及疗效
CDK4/6抑制剂ribociclib已批准联合内分泌治疗用于HR阳性晚期乳腺癌。目前积累的真实数据非常多。值得一提的是，CompLEEment-1研究患者人群进一步扩大，入组患者达3243例，涵盖了绝经前和绝经后的患者，显示了ribociclib在HR+晚期乳腺癌一线治疗的巨大潜力以及良好的安全性。
背景：CompLEEment-1研究是一项进一步扩大人群的3b期试验，这也是迄今为止CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中规模最大的3期试验。
方法：研究纳入了HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。第一组为既往只接受过化疗而未接受过内分泌治疗并采取RIB联合LET治疗的患者。主要终点是安全性和耐受性。
结果：研究纳入了3243例接受至少1个剂量治疗的患者。中位随访时间为25.4个月（中期分析后又增加15个月）。中位干预时间为17.8个月。基线特征显示出人群的多样性，包括男性（1.2%）、绝经前女性（22.2%）和70岁以下的患者（19.5%）；112例患者（3.5%）的ECOG PS评分为2，194例患者（6.0%）为CT诊断的晚期患者，51名患者（1.6%）出现中枢神经系统（CNS）的转移。最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（61.1%）、恶心（35.9%）和疲劳（23.4%）。最常见的3/4级的血液学毒性 （> 5.0 % ） 为中性粒细胞（54.8%）、白细胞（25.9%）和淋巴细胞（12.6%）。最常见的级别3/4级生化异常（>5.0 %） 包括ALT（9.1%）和AST（6.7%）升高。与基线相比，189例（5.9%）患者QTcF间期＞60ms，59（1.8%）例患者治疗后QTcF间期在480~500 ms之间，42 （1.3%） 例患者QTcF间期＞500 ms。418例（12.9%）患者因治疗相关AE导致治疗中断。在74例（2.3%）治疗相关死亡中，38例（1.2%）死于乳腺癌本身。中位进展时间为27.1个月（95%CI，25.7-NE），总有效率为43.6%（95%CI，41.5-45.8%），基线时可测疾病的临床受益率为69.1%（95%CI，67.1-71.1%）。
结论：这项大样本研究证实了RIB联合LET治疗HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者（既往未接受过内分泌治疗）的安全性和有效性，与真实世界的临床研究非常相似。安全性和有效性的数据与MONALEESA试验中观察到的数据一致，该数据支持在一线治疗中使用RIB联合LET方案。
CDK4/6抑制剂一线治疗地位稳固，后线治疗亦有斩获
近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的应用。尽管选择性CDK4/6抑制剂的研究和临床应用已经取得了很大的成功，但仍有很多问题仍需进一步回答。例如，CDK4/6抑制剂治疗进展后的决策选择等。未来，相信更多的研究成果必能造福更多的患者。
背景：在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中约有40%的患者为PIK3CA突变型，PIK3CA基因突变与疾病进展、内分泌抵抗以及总体预后不良有关。Alpelisib （ALP）是一种PI3Ka抑制剂，在SOLAR-1 3期临床研究中，Alpelisib与氟维司群联合治疗可以为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者带来显著临床获益。然而，目前缺乏临床数据及前瞻性研究为接受CDK4/6抑制剂治疗后，PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供治疗决策。BYLieve研究是第一项评估ALP联合内分泌治疗（氟维司群或
方法：患者接受ALP 300 mg/天+氟维司群 500 mg，28天为一周期。主要终点为6个月无进展生存（PFS）率，所有患者均进行安全性评估。
结果：研究纳入127例前线CDK4/6抑制剂联合AI治疗进展后的患者，其中121例检出证实PIK3CA基因突变，中位随访时间为11.7个月。研究达到主要终点：6个月PFS为50.4%（95%CI，41.2-59.6）。最常见的≥3级不良反应包括
结论：BYLieve研究会继续在更大样本量的患者中评估ALP联合氟维司群方案用于既往接受过CDK4/6抑制剂的患者，是否可以获得有临床意义的疗效。这一研究结果进一步支持ALP联合氟维司群用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌的治疗。
精准先行，晚期乳腺癌治疗日趋个体化
近年来乳腺癌的发展越来越向精准化、个体化治疗迈进，借由基因检测技术的发展，定位可能对治疗获益的适宜人群成为乳腺癌未来治疗的发展方向。在这一方面，CDK4/6抑制剂也已走在前面。
背景：各项Ⅲ期ML试验分别介绍了生物标记物分析，此项分析了ribociclib（RIB）联合不同内分泌治疗（ET）药物，作为一线或者二线治疗对于HR + / HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。研究者使用晚期乳腺癌中CDK4/6抑制剂最大汇总的生物标记物数据集进行分析，明确ML系列研究中对RIB应答或耐受的潜在生物标记物。
方法：以557个基因为目标基因，采用新一代基因测序技术评估了来自ML-2、3和7研究中1503例患者的基线ctDNA。包括改变频率≥2％的基因和每个治疗组≥15例患者的基因（83个基因）。突变，短插入/缺失或拷贝数改变定义为遗传改变。无进展生存期（PFS）的Cox比例风险模型通过基因-治疗相互作用进行拟合。相互作用P＜0.10的基因和目的基因被纳入研究。
结果：FRS2和PRKCA（治疗相互作用P＜0.05）以及MDM2，ERBB2，AKT1和BRCA1/2（P＞0.05，但被认为是可行的）发生改变的患者，RIB和安慰剂组的PFS获益都有增加的趋势（表2）。对于CHD4，BCL11B，ATM或CDKN2A/2B/2C发生改变的患者，RIB和安慰剂组几乎没有无进展生存获益（P相互作用＜0.10；危险比[HR]＞0.80）。未来研究者将提供相关文献中涉及的内分泌治疗抵抗和/或CDK4/6抑制（ESR1，PTEN，FAT1，RB1和NF1）潜在机制的基因数据。
结论：ML-2、3和7研究的汇总分析，即晚期乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂最大汇总的生物标记物分析结果，揭示了对RIB应答（FRS2，MDM2，PRRKA，ERBB2，AKT1 ，以及BRCA1 / 2）或耐药（CHD4，BCL11B，ATM或CDKN2A / 2B / 2C）的几种潜在生物标记物。
表2
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