2022v1版NCCN非小细胞肺癌指南重磅更新，靶向治疗再进一步！

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近日，美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了2022年第1版非小细胞肺癌(NSCLC)临床实践指南，新版指南基于循证医学证据，主要围绕NSCLC靶向治疗进行了多项调整，对此，我们将重点更新内容整理如下，速来围观！

术后辅助治疗

基于ADAURA研究结果，NCCN 2021年第一版NSCLC临床实践指南中首次将第三代EGFR靶向药奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR突变术后患者辅助治疗推荐，并且，接受过辅助化疗或不适合接受铂类化疗的患者，都可以使用奥希替尼。而2022年第一版NCCN指南进一步对患者人群进行了细分，明确了是携带EGFR exon 19缺失或L858R突变的NSCLC患者。同时，对于ⅢA期（T1-2，N2；T3，N1）、ⅢB期（T3，N2）、切缘为阴性的患者（R0），术后辅助治疗方案中的序贯放化疗更改为序贯化疗或考虑放疗。

靶向治疗

01 新增EGFR罕见突变（S768I、L861Q、G719X）及对应的治疗建议

相比EGFR敏感突变（19del或L858R），携带EGFR罕见突变的NSCLC患者总生存期（OS）更短，使用EGFR-TKI的有效率也更低。基于LUX-Lung 2，3，6研究的合并分析结果，阿法替尼获得美国FDA批准用于具有非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）的转移性NSCLC患者的一线治疗。而奥希替尼对于罕见EGFR突变疗效的研究提示，奥希替尼对突变中的L861Q以及G719X（部分）均有一定的疗效，其中对L861Q+G719X共突变效果明显。

02 需注意EGFR19外显子缺失和L858R突变患者治疗的安全性

对于EGFR19del和L858R突变NSCLC患者，如果在一线系统治疗时发现EGFR突变，那么完成或中断原计划的系统治疗时，如果方案中包含免疫检查点抑制剂（ICI），由于此类药物具备较长的半衰期，那么在与奥希替尼联合治疗或者在ICI之后使用奥希替尼时需注意不良事件。

03 对于EGFR 19DEL/L858R突变的患者，使用EGFR靶向药出现进展后，应在病情进展时考虑活检以排除转化为SCLC转化，并评估耐药机制

多数患者EGFR突变NSCLC患者在接受治疗10～12个⽉后出现疾病进展，即出现获得性耐药。最常见的耐药原因是T790M突变，约占 60％，其它耐药原因还包括c-Met、HER2基因扩增，小细胞肺癌 (SCLC)转化等。在治疗过程中，约3-10%的患者会发生SCLC转化，其转化机制目前仍不清楚。

04 ALK G1202R突变耐药患者后续治疗新增推荐Lorlatinib

经阿来替尼/Brigatinib/塞瑞替尼/Lorlatinib治疗后进展的患者，其后续治疗中，新版指南新增Lorlatinib作为ALK G1202R突变患者的治疗选择。ALK G1202R突变是第一代和第二代ALK抑制剂的重要耐药机制之一。Lorlatinib作为第三代ALK抑制剂，优势在于患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后，劳拉替尼还可能有效，并对包括G1202R在内的大多数已知ALK耐药突变均具有作用。

05 新增ROS1重排阳性患者经entrectinib/克唑替尼/塞瑞替尼治疗后进展的建议

ROS1基因易位或重排发生在约1％至2％的NSCLC患者中，通常在非鳞癌且不吸烟的非小细胞肺癌患者中发生。对于ROS1重排阳性的进展性或转移性患者，NCCN指南一线推荐首选克唑替尼、恩曲替尼，其他推荐为塞瑞替尼；对于治疗进展后的患者，后续治疗可考虑劳拉替尼。

06 BRAF V600E突变阳性患者在特定条件下可单药使用达拉非尼

1%-5%的晚期NSCLC患者携带BRAF V600E突变，新版指南推荐对于在一线系统治疗前发现BRAF V600E突变的患者，在部分情况下可选择达拉非尼。既往一项单中心、多队列的临床研究发现，给予BRAF V600E抑制剂达拉非尼可以给患者带来获益，但客观缓解率（ORR）仅为33%，中位无进展生存期（PFS）仅为5.0个月左右。研究显示，在此基础上进一步联合曲美替尼可以给患者带来进一步获益，无论是初治还是经治BARFV600E突变阳性 NSCLC患者，ORR都在60%以上，且PFS均超过10个月。对于不能耐受达拉非尼＋曲美替尼的患者，单药达拉非尼或维莫非尼可作为治疗选择。

07 RET重排患者治疗推荐删除凡德他尼

新版指南对于RET重排患者的治疗选择去掉了凡德他尼，现有的一线治疗手段首选selpercatinib、普拉替尼，特殊情况下可选cabozantinib。

08 高水平MET扩增治疗选择新增tepotinib

高水平的MET基因扩增作为原始致癌驱动基因存在的可用药基因已写入NCCN指南中的备选基因检测用药栏，推荐药物是克唑替尼和capmatinib，本次指南更新增加了tepotinib。VISION研究是是一项单臂，开放标签，多中心II期试验，队列A纳入了携带METex14的患者，队列B纳入了携带MET扩增（但未携带METex14）的患者，旨在评估tepotinib治疗MET扩增的NSCLC患者疗效。结果表明，整体患者的ORR达到了42%，  中位PFS为 4.2个月。

免疫治疗

对于紧急需要开展治疗的但分子检测结果尚未出来的PD-L1表达＞50%的NSCLC患者，可以先进行1周期的免疫治疗。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌症包括既往和现在处于自身免疫性疾病的活跃期和/或既往使用过免疫抑制药物或者现在存在驱动基因突变，包括：EGFR19外显子缺失或L858R突变、ALK重排，新版指南去掉了RET重排。