愈见未莱 | 赫帕双靶提升高龄HER2+局晚期乳腺癌患者新辅助治愈率，病理评估才是金标准

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人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌占所有乳腺癌病例的20-25%。HER2+乳腺癌恶性程度高、预后差，尤其是晚期乳腺癌患者。自2002年抗HER药物曲妥珠单抗获批进入中国市场，改变了HER2+乳腺癌患者的治疗格局。随着帕妥珠单抗2018年获批进入中国市场，开启了赫帕双靶（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）治疗时代，助力早期到晚期的患者长期生存获益再上新台阶。本文为大家带来一例来自真实世界的局晚期高龄HER2+乳腺癌的新辅助治疗病例分享，以飨读者。

病例提供者

林启谋 主任医师
江门市中心医院乳腺科行政副主任
中山大学医学硕士，岭南名医
广东省乳腺整形修复协会副主任委员
广东省微创外科学会常委
中国疝与腹壁外科委员
广东省健康管理学会委员
中国甲状腺外科学会委员
江门市普通外科学会微创学会副主任委员
江门市普通外科学会秘书
广东省抗癌协会甲状腺专业委员会委员和中国民族卫生协会委员
广东省中西医结合学会乳腺专业委员会常委

患者基本情况

患者，女，62岁，就诊日期：2020年03月06日。
主诉：发现左乳肿物3日。
既往有高血压病史，家族史无特殊。

体格检查

左乳外上象限触及一肿物，约5cm大小，质硬，表面欠光滑，边界欠清，活动度一般；乳房皮肤未见凹陷及橘皮样变，无潮红；乳头无凹陷及溢血。左侧腋窝触及一枚约4cm大小质硬淋巴结，同侧锁骨上下未触及明显肿大淋巴结；右侧腋窝触及一枚约3cm大小质软淋巴结。

辅助检查

2020年03月06日，乳腺B超检查提示：左侧乳腺外上象限可探及一异常回声团，大小约56×21mm，形态欠规则，边缘不规则，可见成角，拟乳腺BI-RADs 5级；右侧乳腺12点可探及局灶性病变回声，大小约13×10mm，形态欠规则，边缘尚规则，内见粗大钙化灶，拟乳腺BI-RADs 4a级；左侧腋窝探及多枚肿大淋巴结，最大约44×22mm，边界清楚、光滑，淋巴门结构不清；右侧腋窝探及多枚肿大淋巴结，最大约30×11mm，边界清、光滑，淋巴门结构存在（图1）。

图1. 基线乳腺及腋窝淋巴结B超检查图像

2020年03月06日，锁骨上下区淋巴结B超检查提示：左侧锁骨上下区可探及多枚肿大淋巴结回声，最大约12×8mm，边界清楚、光滑，淋巴门结构欠清（图2）。

图2. 基线锁骨上下区淋巴结B超检查图像

乳腺磁共振成像（MRI）检查提示：左乳外上象限中后带肿块，考虑恶性，乳腺BI-RADS 5级；右乳内下象限腺体中带小肿块，考虑良性；左侧腋窝I、II、III区淋巴结转移（图3）。

图3. 基线乳腺MRI检查图像

穿刺活检病理提示：左侧乳腺肿物：浸润性癌；免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+）， Ki67（+70%），AR（+），P63（-），P120（+），CK5/6（-）；左侧锁骨上淋巴结，浸润性癌；右侧乳腺肿物：纤维腺瘤。

胸腹部和盆腔CT检查提示: 左侧乳腺肿物，符合乳腺癌；左侧腋窝、纵隔内多发肿大淋巴结，考虑淋巴结转移；左侧肩胛骨低密度影，未排骨转移可能；胸5、12椎体结节状高密度影。

肿瘤标志物检查显示：AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA125正常。

心脏B超检查显示：射血分数（EF）为75%。

初步诊断：左乳浸润性癌，cT3N3cM1，分子分型为HER2+。

2020年03月22日，PET-CT检查提示: 乳腺：左侧乳腺符合乳腺癌影像表现；淋巴结：左侧腋窝、左侧锁骨上区考虑多发淋巴结转移；肺：左肺斜裂无糖代谢异常增高的实性结节，多考虑良性病变，建议定期复查；骨：增粗肩胛骨无糖代谢异常增高的低密度小结节，考虑良性病变；胸5、12椎体内结节状高密度影，多考虑良性病变。

临床诊断

左乳浸润性癌，cT3N3cM0（IIIC期），分子分型为HER2+。

治疗经过

新辅助治疗经过：

1.4周期THP治疗：紫衫醇（135mg，周疗12次）+HP（3周方案；曲妥珠单抗[首剂500mg，之后375mg]+帕妥珠单抗[首剂840mg，之后420mg]）。

2.乳腺、腋窝及锁骨上淋巴结B超复查提示：新辅助治疗期间与基线相比，患者乳腺肿瘤、腋窝及锁骨上淋巴结逐渐缩小；4个周期新辅助治疗后，乳腺肿瘤消失（表1）。

表1. 新辅助治疗过程中肿瘤缓解情况

3.2020年06月05日，胸腹部和盆腔CT复查显示：左侧乳腺癌化疗后局部未见明显强化肿块；左侧腋窝多发稍肿大淋巴结，较前缩小；胸5、12椎体结节状高密度结节及左侧肩胛骨低密度影，较前相仿。肿瘤标志物复查显示：AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA125正常；心脏B超复查显示：EF为67%。

手术治疗经过：

1.2020年06月11日，行左乳腺癌改良根治+左侧锁骨上下区淋巴结清扫+左侧颈部IV、V区淋巴结清扫术。

2.术后病理提示：未发现肿瘤残留。乳腺间质纤维结缔组织增生玻璃样变，散在灶性吞噬含铁血黄素泡沫细胞形成，散在灶性淋巴细胞浸润，间质偶见散在灶性钙化。淋巴管及血管未见癌累及。乳头及基底切缘未见癌累及。淋巴结未见癌转移（左腋窝淋巴结：0/10，其中4枚淋巴结呈化疗后改变）；左胸未见淋巴结及癌转移（0/0）；左锁骨下区淋巴结未见癌转移（淋巴结：0/5）；左锁骨上区淋巴结未见癌转移（淋巴结：0/3）；左颈IV区淋巴结未见癌转移（颈IV区淋巴结：0/7）；左颈V区淋巴结未见癌转移（颈V区淋巴结：0/1）。新辅助治疗后病理评估Miller-Payne分级G5（即病理完全缓解，pCR）。

术后辅助治疗经过：

1.辅助化疗：4个周期EC方案（表柔比星+环磷酰胺，每3周1次）。

2.辅助靶向治疗：曲妥珠单抗（375mg）+帕妥珠单抗（420mg）。

3.辅助放疗。

随访结果

患者定期复查，未见乳腺肿瘤复发，双侧颈部及锁骨上下窝未见肿大淋巴结，最近一次复查至2021年08月03日。

专家点评

专家简介

王曦 教授
教授、乳腺科主任医师、博士研究生导师、医学博士、博士后
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会主任委员
擅长乳腺癌综合治疗的研究；前哨淋巴结活检的研究；三阴性乳腺癌系列研究；乳腺癌术后乳房重建的研究
主持国家自然面上项目4项、省级科研项目多项，发表SCI论文30余篇，其中JAMA主刊第一作者一篇（SCI45.5）

新辅助治疗的价值毋庸置疑，已获临床医生和患者广泛认可。对于外科医生，新辅助治疗可降期缩瘤以降低手术难度和并发症风险，提高保乳率，提供新辅助治疗期间药敏信息以指导后续治疗方案。对于HER2+乳腺癌患者，新辅助治疗减少外形破坏，增强治疗信心，提高长期生存获益。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021）》（以下简称《CSCO乳腺癌指南 2021》），对于肿块较大（＞5cm）、腋窝淋巴结转移、三阴性、HER2+（肿块＞2cm）或有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳的患者，均可以考虑接受新辅助治疗。本病例患者为HER2+局晚期乳腺癌，无法做到R0手术切除肿瘤，具有新辅助治疗的指征。

关于HER2+乳腺癌新辅助治疗方案的选择，系列的重磅研究证实赫帕双靶新辅助治疗明显提高这类患者的pCR率，奠定了赫帕双靶在新辅助治疗中的一线地位。在NeoSphere研究中，对比了THP与曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗HER2+乳腺癌患者的疗效和安全性，结果显示，THP组较曲妥珠单抗+多西他赛组患者的pCR率显著提高（45.8% vs 29%，P=0.0141），且耐受性无差异¹。另外，PEONY研究是一项主要在中国患者人群中验证赫帕双靶新辅助疗效的III期临床研究，结果验证了NeoSphere的结果，显示THP组较曲妥珠单抗+多西他赛组患者pCR率显著提高（39.3% vs 21.8%，P=0.0014），且耐受性无差异²。基于NeoSphere、PEONY等研究令人鼓舞的数据，《CSCO乳腺癌指南 2021》推荐TCbHP方案和THP方案为HER2+乳腺患者新辅助治疗首选方案（均为I级推荐）。

本病例为HER2+局晚期高龄乳腺癌患者，为争取手术机会而采取了THP-ddEC新辅助方案。经过4个周期THP新辅助治疗后复查，乳腺病灶已完全消失，但影像学结果显示腋窝和锁骨上淋巴结仍有残存病灶，本应序贯原定的ddEC方案，但因患者强烈要求行手术治疗。幸运的是，患者术后病理显示达到pCR，且腋窝和锁骨上均无残余病灶。因患者属于高龄，且已经达到pCR，故在术后将原ddEC改为了4程EC三周方案，序贯HP三周方案。在这例患者的新辅助治疗中，我们见证了赫帕双靶优秀的疗效和安全性，而在新辅助疗效评价的过程中，术前影像学评价和术后病理评价不一致，这提示着在新辅助治疗过程中，仅从影像学检查结果评估存在局限性，需要术后病理评估进一步完善优化。因此，临床上病理评价是新辅助治疗的疗效评价的金标准。另外，本病例从真实世界也进一步验证了足疗程的赫帕双靶新辅助治疗是HER2+局晚期乳腺癌患者的标准治疗方案，为这类患者提高手术和治愈机会。

参考文献：
1.Gianni L,et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
2.Shao Z, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA oncology, 2019.