崭露头角 | 肝动脉灌注化疗或可为肝癌患者带来新的治疗方案

作者：Jiaming Tang
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载

肝动脉灌注化疗(Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy,HAIC)是将抗肿瘤药物通过端导管直接注入肝动脉，使肿瘤持续接触高浓度化疗药物，不仅能最大程度杀伤肿瘤细胞，且能通过肝脏的首过效应降低化疗药物的全身毒性。尽管肝动脉栓塞化疗（TACE）是目前公认的肝癌非手术治疗中最常用的方法之一，但HAIC与TACE互为补充，HAIC在肝癌肿瘤大于7cm或者合并门脉血管侵犯等患者中有明显获益，在晚期肝癌的介入治疗中占据一席之地，已被写入指南。下文为大家阐述HAIC在肝细胞癌（HCC）中的一些重要研究结果。

对比索拉非尼

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，能够延缓晚期HCC患者疾病进展，延长患者生存。中山大学赵明教授^[1]为比较静脉输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂的HAIC（FOLFOX-HAIC）与标准一线索拉非尼治疗的晚期HCC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），入组了412名晚期HCC患者，其中232名患者接受索拉非尼治疗，180例患者接受FOLFOX-HAIC。结果显示，FOLFOX-HAIC组的中位PFS和OS明显长于索拉非尼组，差异有统计学意义，不良反应方面HAIC组也具有明显优势。尽管为回顾性研究，但该研究结论提示FOLFOX-HAIC对晚期HCC患者的生存有潜在获益，后续前瞻性随机试验也已展开。

FOHAIC-1是一项FOLFOX-HAIC方案介入治疗对比索拉非尼分子靶向治疗应用于进展期HCC的随机对照Ⅲ期临床试验。260例符合要求的患者纳入意向治疗（ITT）人群，其中130例患者随机接受FOLFOX-HAIC治疗和132例患者接受索拉非尼治疗。82.8%的患者存在大血管侵犯伴（84.6%）或不伴（81.1%）肝外转移（P=0.446）。数据截止时，FOLFOX-HAIC组79例患者死亡，索拉非尼组111例，接受FOLFOX-HAIC治疗的患者和接受索拉非尼治疗的患者的中位OS分别为13.9个月和8.2个月（HR=0.408,95% CI 0.301-0.552,P<0.001）。研究证实，相较于索拉非尼，FOLFOX-HAIC一线治疗晚期HCC能获得更优的疗效和生存结局，提示该方案可能是一个比索拉尼非更好的选择。

对比TACE

TACE在不能切除的中晚期肝癌中临床应用广泛，然而，TACE对肿瘤＞7cm以上的肝癌患者来说疗效差强人意，有研究者认为对于这部分患者来说HAIC可能是比TACE更有前景的治疗方法。

一项对比FOLFOX-HAIC与TACE治疗不可切除大肝癌肿瘤（总直径＞10cm且最大病变直径＞7cm）患者的前瞻性II期临床研究^[2]，共招募了79例患者，其中HAIC组38例，TACE组41例，与TACE组相比，HAIC组表现出更高的部分缓解率（PR）和疾病控制率（DCR）（52.6% vs. 9.8%,P＜0.001；83.8% vs. 52.5%,P=0.004)。HAIC和TACE组的中位疾病进展时间（TTP）分别为5.87和3.6个月（HR=2.35，95% CI 1.16-4.76,P=0.015），HAIC组的不良反应发生率明显低于TACE组。

今年发表的由石明教授团队牵头的FOLFOX-HAIC对比TACE治疗大肝癌的III期随机临床试验^[3]，共入组315例无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除的HCC患者（最大直径≥7cm），随机1:1分组接受TACE或HAIC治疗。研究主要终点为OS。数据显示，FOLFOX-HAIC组的中位OS为23.1个月，较TACE组的16.1个月显著延长7个月（HR=0.58；95% CI 0.45-0.75；P＜0.001）。FOLFOX-HAIC组的客观缓解率（ORR）显著高于TACE组（46% vs 18%；P＜0.001），中位PFS较TACE组显著延长4.2个月（9.6 vs 5.4个月，HR=0.57，95% CI 0.45-0.72；P＜0.001）。在不良事件方面，TACE组发生率高于FOLFOX-HAIC组（30% vs 19%，P=0.03）。结果表明，与TACE相比，FOLFOX-HAIC可显著改善不可切除大肝癌患者的OS，而且安全性方面占优势。

尽管基于以上数据以上，对于不可切除的大肝癌，HAIC治疗的疗效和安全性方面似乎优于TACE，但仍需要更多研究来证实。且TACE仍有广泛的适用人群，和独特的优势。两者各有利弊，联合起来也可相辅相成。

联合治疗

（1）联合靶向

SILIUS研究是一项随机、开放标签的III期研究，比较了索拉非尼联合低剂量顺铂加氟尿嘧啶HAIC对比索拉非尼单药治疗晚期HCC患者^[4]。结果显示两组之间的OS无显著差异（11.8个月vs 11.5个月；HR 1.009；P=0.955）。然而，SILIUS研究的亚组分析表明，索拉非尼联合HAIC对有门静脉侵犯的晚期HCC患者的生存率有获益。

SCOOP-2试验是一项序贯顺铂HAIC联合索拉非尼与索拉非尼单药作为晚期HCC的初始治疗的随机II期试验^[5]。患者被随机1:1分配为序贯首先接受HAIC治疗，然后接受索拉非尼（n=35）或单独索拉非尼（n=33）作为初始治疗。结果却显示与HAIC和索拉非尼序贯相比，单独使用索拉非尼作为晚期HCC的初始治疗方法并不能改善生存获益。该研究在主要终点和次要终点方面不足，我们需要谨慎看待该结果。

由中国肝胆外科专家牵头开展的索拉非尼联合FOLFOX-HAIC对比单独索拉非尼治疗伴有门脉侵犯，肝功能Child-Pugh A级，ECOG体力状态评分0-2分的晚期HCC患者的随机III期临床研究^[6]结果显示，中位随访10个月，联合组（n=125）的中位OS为13.37个月，而索拉非尼组的中位OS为7.13个月(HR 0.35；95% CI 0.26-0.48；P<0.001)。联合组的ORR远高于索拉非尼组（40.8% vs. 2.46%；P＜0.001），中位PFS也更优（7.03个月 vs 2.6个月；P<0.001）。不良反应方面，联合组较常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少（9.68% vs 2.48%）、血小板减少（12.9vs 4.96%）和呕吐（6.45% vs 0.83%）。

（2）联合靶向+免疫

一项回顾性研究评估了FOLFOX-HAIC+仑伐替尼+帕博利珠单抗（PLH组）对比仑伐替尼+帕博利珠单抗（PL组）一线治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性。中位随访时间为18.6个月，PLH组（n=84）的中位OS为17.7个月，PL组（n=86）为12.6个月（HR 0.52；95% CI 0.36-0.75；P=0.001）。PLH组的中位PFS为10.9个月，PL组为6.8个月（HR 0.61；95% CI 0.43-0.85；P=0.001），且不良反应可控。

前期回顾性研究证实了特瑞普利单抗+HAIC+仑伐替尼治疗晚期肝癌疗效显著。石明教授团队开展了一项前瞻性Ⅱ期研究探究特瑞普利单抗+FOLFOX-HAIC+仑伐替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性。中位随访时间为11.2个月，中位PFS期为10.5个月，中位OS尚未达到。mRECIST标准评估的ORR高达66.7%，其中5例（13.9%）患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（mDoR）为12.1个月。8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中1例达到了病理完全缓解（pCR）。未出现治疗相关的死亡。

由顾仰葵教授牵头的HAIC联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗BCLC-C期HCC患者的疗效和安全性的前瞻性II期研究共入组26例患者，mRECIST标准评估的ORR为76.92%，DCR为 92.31%。6个月PFS率为73.7%，1年生存率则高达90.7%。尽管样本量较少，但数据比较惊艳。

（3）联合TACE

一项比较单纯TACE对比与HAIC联合治疗无远处转移的不能手术的HCC患者的疗效和安全性的回顾性研究的结果显示，单纯TACE组（n=39）与TACE+HAIC组（n=45）的DCR差异无统计学意义（70.3% vs 86.7；P=0.068）。但两组的ORR有显著差异（45.9% vs 68.9%，P=0.036）。联合组和中位PFS明显优于单纯TACE组（8.0个月vs 4.5个月;P=0.00049）。尽管该研究的入组并不是随机的，纳入患者数量较少，但TACE联合HAIC治疗对于无远处转移且不能手术切除的肝癌患者来说可能是一直潜在的更优方案。但目前尚无相关III期临床研究来验证。

目前，中国临床上多使用FOLFOX-HAIC，一般持续给药46小时。近年来，HIAC逐渐在肝癌局部治疗中崭露头角，甚至在转化治疗中也可能具有潜在优越性,但仍需要更加深入的研究。TACE与HAIC是介入治疗的两种主要形式，各有利弊，如何根据个体疾病特性，选择最好的方法或最佳的组合方案使患者利益最大化是需要我们不断探索的问题。

参考文献：
1. Lyu N, Kong Y, Mu L, Lin Y, Li J, Liu Y, Zhang Z, Zheng L, Deng H, Li S et al: Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin vs. sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018, 69(1):60-69.
2. He MK, Le Y, Li QJ, Yu ZS, Li SH, Wei W, Guo RP, Shi M: Hepatic artery infusion chemotherapy using mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massive unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized study. Chinese journal of cancer 2017, 36(1):83.
3. Li QJ, He MK, Chen HW, Fang WQ, Zhou YM, Xu L, Wei W, Zhang YJ, Guo Y, Guo RP et al: Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2021:Jco2100608.
4. Kudo M, Ueshima K, Yokosuka O, Ogasawara S, Obi S, Izumi N, Aikata H, Nagano H, Hatano E, Sasaki Y et al: Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial. The lancet Gastroenterology & hepatology 2018, 3(6):424-432.
5. Kondo M, Morimoto M, Kobayashi S, Ohkawa S, Hidaka H, Nakazawa T, Aikata H, Hatanaka T, Takizawa D, Matsunaga K et al: Randomized, phase II trial of sequential hepatic arterial infusion chemotherapy and sorafenib versus sorafenib alone as initial therapy for advanced hepatocellular carcinoma: SCOOP-2 trial. BMC cancer 2019, 19(1):954.
6. He M, Li Q, Zou R, Shen J, Fang W, Tan G, Zhou Y, Wu X, Xu L, Wei W et al: Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019, 5(7):953-960.